[发明专利]一种药物组合物及其制备方法和用途

说明书

本发明属于药物制剂领域，公开了一种药物组合物及其制备方法和用途。本发明中的包含EGFR抑制剂(C‑005)的药物组合物以及由其制得的药用片剂适用于治疗癌症，优选肺癌，特别是非小细胞肺癌。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种药物组合物，该药物组合物的制备方法，以及该药物组合物的医药用途。

背景技术

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是除小细胞肺癌(smallcell lung cancer，SCLC)以外的所有肺上皮癌，约占肺癌的80％。根据美国癌症协会(ACS)的统计数据，美国每年大约新增20万例NSCLC患者，其中65％以上的病例在确诊时已属III、IV期。除部分晚期NSCLC可经诱导疗法手术切除以外，大部分仍需要采用放疗或化疗的方式予以干预。然而，需要特别留意的是，化疗药物的全身毒副作用大，会给患者带来极大痛苦。因此，寻找高效、低毒的靶向治疗药物将会成为抗肿瘤药物发展的必然方向。

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)属于ErbB受体家族的一员，该家族已经成为抗癌药物开发的热门靶点。临床数据表明，EGFR的某些突变形式最终会导致针对吉非替尼和厄洛替尼等药物治疗的耐药性。鉴于这些突变在靶向EGFR疗法的抗性中的重要性，可以推测出能够抑制突变型EGFR的药物将会有效用于癌症治疗。此外，对于对突变型EGFR表现出较高的抑制效果并且对野生型(WT)EGFR的抑制效果不明显的化合物仍存在着较为迫切的需求，此类化合物更适于用作癌症(特别是NSCLC)的治疗剂。阿斯利康公司研发上市的AZD9291是首个第三代口服、不可逆的选择性EGFR突变抑制剂，可用于抑制激活型和抗性突变型EGFR。由于第三代EGFR抑制剂疗效独特且目前上市的产品极为有限，因此新药竞争十分激烈。

PCT/CN2015/088643披露了一系列2-芳胺基吡啶、嘧啶或三嗪衍生物，也具有较高的EGFR抑制活性，同时显示出对WT EGFR相对较低的抑制活性。该专利申请中记载了如式I所示的化合物，其被称为“C-005”，其化学名为“N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺”。C-005是上述一系列2-芳胺基吡啶、嘧啶或三嗪衍生物中的一员，既可以用于抑制激活型和抗性突变型EGFR，同时也显示出对WT EGFR相对较低的抑制活性。另外，PCT/CN 2018/070011披露了C-005多种盐基和晶型的制备及表征。正是基于上述技术信息进行C-005后续的制剂研发，将具有重要的临床意义和应用前景。

发明内容

发明要解决的问题

众所周知，口服药物可以在给药之后沿着胃肠道(包括胃、十二指肠、空肠、回肠和结肠)在许多不同的位点被吸收。随着胃(pH1-3.5)和小肠(pH4-8)之间pH值的显著变化，pH值在上述吸收位点之间也可以是不同的。从C-005理化性质可知，其具有显著的pH依赖性溶解度和渗透性。例如，已发现相对于水溶液(pH7)，游离态的C-005在模拟人工胃液(pH1.2)中具有将近40倍更高的溶解度，C-005甲磺酸盐更是具有大于200倍更高的溶解度。在此类情况下，药物的溶解度随着pH而变化，并且在酸性条件下最高，而在碱性条件下最低，因此可能会导致药物在穿过胃肠道时从溶液中沉淀出来。由于药物需要在溶液中才能被吸收，因此此类沉淀可能导致该药物吸收的程度和/或速率的可变性。这也可导致药物到达患者体循环的数量在给定患者中的一个剂量与下一个剂量之间显著变化。这还可以导致药物到达患者体循环的数量在一个患者与另一个患者之间显著变化。原则上可以通过体内监控或控制给药来调节这些差异，但是这必将会使药物有效性降低或安全风险增高，以及带来额外的经济负担和患者临床感受不利。