[发明专利]癸氧喹酯组合物的肌肉内库存及其预防和治疗的方法

说明书

本发明公开了包含抗疟药如癸氧喹酯或其它治疗药物的植入剂。植入剂是包含药物，一种或多种脂质，以及可选的聚合物载体的复合物形式。本发明提供了用于制备植入剂的方法，其中植入剂包含基于植入剂总重量的癸氧喹酯或另一治疗药物，一种或多种脂质，例如胆固醇，甘油单酯或甘油二酯，以及可选用的小百分比的生物相容性聚合物。植入剂可用于以恒定水平释放治疗药物并维持受试者体内药物在预防或治疗的水平，用于预防疟疾感染或治疗其他疾病或病症。

技术领域

本发明涉及包含抗疟药(抗寄生虫药)癸氧喹酯(decoquinate)(也简称“DQ”)或其他治疗药物如其他抗寄生虫药的植入剂。在一些实施方案中，植入剂是基于植入剂重量比，以包含药物，一种或多种脂质在内的复合物的形式存在，还可以包含有小百分比的生物相容性聚合物载体。脂质中有胆固醇、甘油单酯和甘油二酯。该植入剂为有治疗作用的药物提供了储库，并且设计为以恒定水平释放药物使药物在个体体内维持在预防和治疗的水平。植入剂可用于预防疟疾感染或治疗其他寄生虫病或病症。

背景技术

疟疾是一种常见的传染病，影响乃至威胁到世界各地许多人的生活和生命。目前主要的工作是开发针对疟原虫(Plasmodium)的疫苗来预防该疾病，以便在出现任何症状之前就终止疟原虫感染。虽然接种疫苗预防由蚊子叮咬引起的疟疾是很理想的途径，但由于很难应对易于发生突变的疟原虫基因序列，疟疾疫苗研发的成功率非常有限。预防疟疾的一种可替代方法是在个体体内植入可储存生物活性药物的植入剂，使其提供至少在两个月内有期望水平的治疗效果。

某些疾病如糖尿病，高血压，精神分裂症、类风湿性疾病和前列腺癌等要求有得到控制的并且持续的释放治疗药物的方式以达到治疗功效。通常令人担忧的是患者需要频繁给药而依从性差。因此，在至少一个月或更长时间内，维持足够水平的治疗药物，而不需患者每天或更频繁地服药的给药方法，有助于提高患者的依从性并改善临床治疗效果。在用以递送药物的可植入制剂中使用生物相容性好可生物降解的载体材料，可以减少病人的不适感。特别是传统的植入剂的方法通常需要手术植入和移出植入剂从而引起这种不适感。

于是，本发明提供的植入剂用于递送达到疾病预防水平的癸氧喹酯或达到其他疾病治疗水平的药物。

聚合物被广泛用作用于治疗某些疾病的药物的控制释放的制剂材料。用于植入剂或控释制剂的聚合物通常是乳酸/羟基乙酸(L/G)比率为75/25或L/G比率为50/50的聚D,L-乳酸-共-乙交酯(PLGA)。这些聚合物是不溶于水的，当用作植入剂载体注入体内时，必须使用有机溶剂如N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，苯甲酸乙酯(EB)，苯甲酸苄酯(BB)，苯甲醇(BA)，乙基氢氧化物(EtOH)和甘油三乙酸酯或其组合，其中最常用的无害溶剂是NMP。然而，我们的预实验研究发现，将含有50％L/G比例为75/25的PLGA的组合物用NMP溶剂混合后注射入动物体内时会引起一些烦躁反应和一些运动困难的症状。此外，用PLGA制备的这种植入剂的药物释放水平不足以预防疟原虫感染。包含50％PLGA和50％癸氧喹酯的植入剂的药物释放速率不能使传染病得到有效预防。在我们预做的动物实验研究中，包含有PLGA的植入剂释放癸氧喹酯的量仅能部分地抑制疟原虫的感染。通过调整植入剂中药物活性成分与PLGA的比例以期达到预防疟疾感染的各种努力也以失败告终。

本发明提供使用易于被动物或人类代谢或降解或排泄的天然可用材料制备的预防性和治疗性植入剂。因此，该植入剂不仅可以避免手术移出植入剂，也可以减少由于置放植入剂而引起的不适，以及相关的疼痛和痛苦。本发明公开的药物递送方法包括以天然材料如胆固醇，甘油单酯和甘油二酯作为主要组分的植入剂。这些天然材料与抗疟疾化合物如癸氧喹酯构成的植入剂在预防小鼠疟原虫感染方面优于使用聚合物例如聚乳酸(PLA)或聚乙醇酸(PGA)或共聚物(聚乳酸-共-羟基乙酸)(PLGA)或聚己内酯(PCL)制备的植入剂。此外，胆固醇和甘油单酯或甘油二酯是广泛可用的天然材料，并且已经广泛用作食品和药物添加剂。

本发明提供了易于在患者皮下或肌内放置的植入剂，该植入剂能够持续释放药物，长达至少2-6个月之久，这可以进一步帮助解决受试者每天或更频繁服药困难导致的依从性差的问题。