[发明专利]一种JAK激酶抑制剂的硫酸氢盐的晶型及其制备方法

说明书

本发明涉及一种JAK激酶抑制剂的硫酸氢盐的晶型及其制备方法。具体地，本发明涉及(3aR,5s,6aS)‑N‑(3‑甲氧基‑1,2,4‑噻二唑‑5‑基)‑5‑(甲基(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯‑2(1H)‑甲酰胺硫酸氢盐的III晶型及其制备方法。本发明式(I)化合物的III晶型具备良好的晶型稳定性，并且所用结晶溶剂低毒低残留，可更好地用于临床治疗。

技术领域

本发明涉及(3aR，5s，6aS)-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐的III晶型及其制备方法，其在药物组合物中的应用以及该III晶型、组合物在制备治疗和/或预防关节炎疾病药物中的用途。

背景技术

关节炎是全世界最常见的慢性疾病，导致关节炎的原因很多，引起关节损伤的原因也各有不同。目前，Tofacitinib(CP-690550)是辉瑞公司研发的一种新型口服 JAK通路抑制剂，Tofacitinib是用于类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)治疗的首创药物(first-in-class drug)。基于Tofacitinib的结构，WO2013091539公开了一系列具有体内、外活性，高吸收的JAK激酶抑制剂化合物。

专利申请WO2014194741中公开了式(I)所示的(3aR，5s，6aS)-N-(3-甲氧基-1，2，4- 噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)- 甲酰胺硫酸氢盐。

专利申请WO2016054959、WO2016070697分别公开了式(I)所示化合物的I晶型、II晶型。但上述晶型均存在溶解度较差的缺陷，需要深入摸索找到溶解度更好的晶型。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种(3aR，5s，6aS)-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5- 基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐(如式(I)所示)的III晶型，该晶型具备良好的稳定性和溶解性。

本发明的技术方案如下：

本发明提供一种式(I)所示化合物的III晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在7.43，9.60，11.19， 18.18，19.31，19.64，21.25，22.80和25.63处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2，

在本发明的一个优选实施例方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的III晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，所述III晶型在7.43，9.09，9.60，11.19，13.13，14.90，16.35，18.18， 19.31，19.64，21.25，22.80，25.63和28.10处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。

在本发明的一个优选实施例方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的III晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，所述III晶型在7.43，9.09，9.60，11.19，12.27，13.13，13.95，14.90， 16.35，17.76，18.18，19.31，19.64，21.25，21.82，22.45，22.80，23.43，24.42， 25.63，26.37，27.49，28.10，29.07，30.07，31.32，32.13，32.90，33.50，34.64， 35.73，36.69，37.70和38.48处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。