[发明专利]一种制备邻苯二甲酰基氨氯地平的方法及其应用

说明书

本发明公开了一种制备邻苯二甲酰基氨氯地平的方法，由结构式Ⅰ所示的化合物二氢吡啶与N‑溴代丁二酰亚胺在分子筛催化剂作用下反应得到结构式Ⅱ所示化合物；化合物Ⅱ所示化合物与结构式Ⅲ所示化合物在苯甲苯酮类化合物作溶剂，无机碳酸盐做催化剂，含氮有机化合物做助催化剂，加热回流反应得到结构式Ⅳ所示化合物；由结构式Ⅳ所示化合物在四(三苯基磷)钯、无机碳酸盐作催化剂，苯作溶剂，与2‑氯苯基硼酸反应得到邻苯二甲酰基氨氯地平；本发明所述制备方法反应步骤简洁，只需要三步，反应条件温和，反应后处理方便，产品纯度高，本发明还提供一种通过多种重结晶方法得到不同晶型的氨氯地平亚胺，满足不同的市场需求，保证了药物的安全与高效。

技术领域

本发明的一种制备邻苯二甲酰基氨氯地平的方法，属于合成技术领域。

背景技术

邻苯二甲酰基氨氯地平与生物膜的膜磷脂有高度的亲和力，可聚集在血管细胞膜脂质层深处，可以缓慢持久的向钙离子通道的受体扩算，是一种优良的钙离子拮抗剂。同时还可使NO生成酶活性恢复正常，还具有抗细胞膜氧化等作用，应用于治疗高血压、心绞痛、心力衰竭等疾病，应用广泛，具有良好的市场前景，对纯度和晶型的要求比较严格。

目前其合成方法主要有：

1.韩国专利(专利号86-1921)

该反应步骤简洁，但是其反应收率低，无法满足当前生产的需求。

2.美国专利(6784297B2)，美国专利(6653481B2)

该合成路线特点：路线较长，工艺繁琐，最终收率低。

发明内容

本发明提供了一种制备邻苯二甲酰基氨氯地平的方法。避免的传统合成方法环合成步骤多，产率低的缺点。

为了克服上述问题，本发明所采用的技术方案是这样的，一种制备邻苯二甲酰基氨氯地平的方法，包括如下步骤：

1)由结构式Ⅰ所示的化合物二氢吡啶与N-溴代丁二酰亚胺在分子筛催化剂作用下反应得到结构式Ⅱ所示化合物；

2)由步骤1)得到的结构式Ⅱ所示化合物与结构式Ⅲ所示的化合物反应得结构式Ⅳ所示化合物；

3)将2)得到的结构式Ⅳ所示化合物与2-氯苯基硼酸反应得到结构式Ⅴ所示化合物邻苯二甲酰基氨氯地平；

整个反应结构式如下：

优选地，所述的制备邻苯二甲酰基氨氯地平的方法，具体包括如下步骤：

1)由结构式Ⅰ所示的化合物二氢吡啶在分子筛催化剂下，以二氯甲烷，乙酸乙酯，苯，甲苯中的一种或几种作为溶剂，与N-溴代丁二酰亚胺加热回流反应得到结构式Ⅱ所示化合物；

2)将步骤1)得到结构式Ⅱ所示的化合物与结构式Ⅲ所示化合物在酮类化合物作溶剂，无机碳酸盐作催化剂，含氮有机化合物作助催化剂，加热回流反应得到结构式Ⅳ所示化合物；

3)将步骤2)得到的结构式Ⅳ所示化合物在四(三苯基磷)钯作催化剂，无机碳酸盐作碱，苯作溶剂，与2-氯苯基硼酸加热回流反应得到结构式Ⅴ所示化合物邻苯二甲酰基氨氯地平；

优选地，步骤1)中：分子筛催化剂为铝硅铝硅3A分子筛、铝硅5A分子筛中一种或几种；二氢吡啶、分子筛催化剂、NBS、溶剂的摩尔比为1：0.1～1：1～3:2～6；反应时间为1～12h，反应温度为30～100℃。