[发明专利]一种高纯度依利格鲁司他的制备方法

说明书

本发明涉及一种戈谢氏病治疗药物依利格鲁司他的制备方法，以S‑异丙基‑2‑噁唑烷酮为原料，经缩合反应、溴代反应、取代反应、水解反应、缩合反应以及还原反应得到依利格鲁司他；依利格鲁司他再经成盐和两部纯化步骤，得到高纯度的酒石酸依利格鲁司他。本发明从起始物料开始，对手性中心进行全合成，在减少反应步骤、缩短生产周期的同时，提高了手性中心的合成效率，并提高终产物收率，成盐步骤详细优化，保证了原料药的合格质控。

技术领域

本发明涉及一种戈谢氏病治疗药物，依利格鲁司他的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

依利格鲁司他(Eliglustat)，化学名为N-[(1R,2R)-1-(2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷甲基)乙基]辛酰胺，是一种用于治疗特定I型戈谢病的首个小分子化合物，其结构式如下：

戈谢氏病(Gaucher’s disease)是一种溶酶体贮积症最常见的遗传性罕见疾病，是因β-葡萄糖脑苷脂酶减少或缺乏，使葡萄糖脑苷脂在单核巨噬细胞系统中大量沉积，引起组织细胞大量增殖。戈谢氏病表现为多系统的脂质沉积，累及骨髓、肝脾、骨骼及神经系统，会导致疼痛、骨损伤甚至死亡，特点是肝脏及脾脏肿大以及其它器官的功能障碍，少数病例中可见对大脑的影响，但若及早发现及时治疗，患者可正常生活。

依利格鲁司他是治疗戈谢氏病的首个小分子口服药物，用作特定I型戈谢病成人患者的一线口服疗法。依利格鲁司他是一种强效、高度特异性神经酰胺类似物抑制剂，靶向葡萄糖神经酰胺合成酶(GCS)，能够降低葡萄糖神经酰胺的产生和累积。目前该药尚未在国内上市。作为I型戈谢氏病的首个口服治疗药物，该药临床应用方便，将完全颠覆当前依赖注射型药物的戈谢病市场格局，成为I型戈谢病群体的一个独特且非常重要的新实用性治疗选择。

目前关于依利格鲁司他的合成方法有多种。

CN104557851A提供了一种依鲁司他(即依利格鲁司他)的制备方法，该条路线以四氢吡咯为原料与1-卤-2-硝基乙烷反应，生成N-(2-硝基)乙基四氢吡咯，然后与中间体苯丙二氧六环-6-酮在手性配体的催化下发生亨利反应，得到所需构型中间体，并用钯将硝基还原后，与中间体N-羟基琥珀酰亚胺辛酸酯反应，得到最终目标产物。最精华的部分是通过亨利反应直接合成所需构型中间体，其余几步是常规反应，整条路线所需步骤少，且选择性强，但是不足之处在于其需要用到的手性配体过于昂贵，不适合工业化生产。

文献《Synthesis and Evaluation of Hybrid Structures Composed of TwoGlucosylceramide Synthase Inhibitors》(Richard J.B.H.N,vandenBerg，et al.[J].Chemmedchem，2015,10(12))2042-2062，)提供了另一种路线，该路线是以一种具有特殊构型的中间体作为原料，在酸性条件下进行了脱硅烷反应，然后用甲磺酰氯活化羟基后，与四氢吡咯反应，并将氨基甲酸杂环结构在碱性条件下水解开环脱去，得到相应构型中间体，然后与中间体N-羟基琥珀酰亚胺辛酰酯反应，得到最终目标产物。本路操作简单且均为常见反应，但是所需特殊构型的原料难以获得是限制其应用并达到工业化生产的巨大阻力。

上述路线或成本过高，或原料难以获得，或收率太低，皆不适合工业化生产，因此，需要开发出一种更安全、更经济环保的适宜工业化生产的路线。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计酒石酸依利格鲁司他的工业化生产方法。本发明从起始物料开始，对手性中心进行全合成，在减少反应步骤、缩短生产周期的同时，提高了手性中心的合成效率，并提高终产物收率，成盐步骤详细优化，保证了原料药的合格质控。