[发明专利]一种盐酸伊立替康的制备方法

说明书

本发明涉及到一种盐酸伊立替康的制备方法。其步骤为：母环以喜树碱为原料与丙醛反应生成7‑乙基喜树碱；再用双氧水氧化生成N‑氧化‑7‑乙基喜树碱；经光照重排生成7‑乙基‑10‑羟基喜树碱；4‑哌啶基哌啶与碳酸二甲酯反应生成4‑哌啶基哌啶碳酸甲酯；7‑乙基‑10‑羟基喜树碱与4‑哌啶基哌啶碳酸甲酯反应生成伊立替康单体；伊立替康单体与盐酸成盐得到盐酸伊立替康成品。与现有技术相比，本发明在反应过程中避免使用光气、氯仿等毒性物质，在生产中具有安全、方便、污染少等特点；另外，该合成方法避免了以往工艺中需色谱柱分离纯化的缺点，降低了伊立替康的生产成本，具有巨大的经济效益。

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体来说，涉及到一种盐酸伊立替康的制备方法。

背景技术

盐酸伊立替康(Irinotecan Hydrochloride)是日本Daiichi Seiyaku公司和Yakult Honsha公司联合开发的水溶性喜树碱类衍生物。临床上使用的是盐酸伊立替康的三水合物，化学名：(+)-(4S)-4,11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶基哌啶)羰基]-1H-吡喃并[3,4:6,7]吲哚嗪[1,2b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮盐酸盐，结构式如下：

盐酸伊立替康式I

中国专利CN101314587报道了一种伊立替康的制备方法，该路线是4-哌啶基哌啶与三光气反应生成4-哌啶基哌啶甲酰氯，再与7-乙基-10-羟基喜树碱在吡啶的作用下反应得到伊立替康。吡啶有恶臭，试验操作者有头昏等不适感；吡啶易氧化变色，影响终产品的纯度、色泽等；吡啶沸点较高，常压下为115℃，低温减压蒸馏不易除净，高温减压蒸馏则伊立替康易变质。另外，该反应使用光气来产生氯甲酸酯这一活性基团，这种剧毒物质的使用给安全生产带来了隐患，给环境造成了污染。

中国专利CN102260272A报道了一种盐酸伊立替康的制备方法，该文章在强有机碱如三乙胺、4-二甲氨基吡啶或乙基二异丙基胺的存在下利用氨基甲酰氯或氯甲酸酯，使用[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰基取代基在10-位(羟基)修饰喜树碱，从而制得伊立替康。该方法没有使用光气类物质活化4-哌啶基哌啶，但是该方法使用的氯甲酸酯依然为剧毒物品，这样反应步骤的增加显得毫无意义。另外缩合反应时，与缩合剂二环己基碳二亚胺(DCC)一起使用的4-二甲氨基吡啶(DMAP)也为一剧毒物品，这使得该方法在实际生产运用中的可行性值得考虑。

目前伊立替康的合成仍以半合成为主，即母环以喜树碱为原料。但是喜树碱的化学性质不稳定，遇光、加热均会分解。并且其溶解性差，在各种有机溶剂中都难溶，这给化学合成工作带来很大的困难。

在工艺研究中，之前报道的工艺方法几乎每一步都需要柱色谱分离纯化，使成本上升并且给工业生产带来不便。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供了一种工艺简单、环保、安全的盐酸伊立替康的制备方法，使用该生产方法，在伊立替康精制过程中无需柱层析，缩短了生产周期，简化了操作，降低了成本，提高了产量，适于工业化规模生产。

本发明所述的一种盐酸伊立替康的制备方法，所述制备方法具体步骤为：1)母环以喜树碱为原料与丙醛反应生成7-乙基喜树碱，后处理调节pH，加入H₂O₂反应；2)7-乙基喜树碱在乙酸中用双氧水氧化生成N-氧化-7-乙基喜树碱，后处理结晶；3)N-氧化-7-乙基喜树碱经光照重排生成7-乙基-10-羟基喜树碱；4)4-哌啶基哌啶与碳酸二甲酯反应生成4-哌啶基哌啶碳酸甲酯；5)7-乙基-10-羟基喜树碱与4-哌啶基哌啶碳酸甲酯反应生成伊立替康单体；6)伊立替康单体与盐酸成盐，析晶，得到盐酸伊立替康成品。

本发明所述的一种盐酸伊立替康的制备方法，所述步骤1)中喜树碱与丙醛的摩尔比为1:4～8。