[发明专利]一种盐酸伊立替康的制备方法在审
| 申请号： | 201811650404.X | 申请日： | 2018-12-31 |
| 公开（公告）号： | CN109796462A | 公开（公告）日： | 2019-05-24 |
| 发明（设计）人： | 李续;张萌;魏衍纲 | 申请（专利权）人： | 辰欣药业股份有限公司 |
| 主分类号： | C07D491/02 | 分类号： | C07D491/02 |
| 代理公司： | 北京太兆天元知识产权代理有限责任公司 11108 | 代理人： | 王宇 |
| 地址： | 272073 山*** | 国省代码： | 山东;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 盐酸伊立替康 哌啶基哌啶 伊立替康 乙基喜树碱 羟基喜树碱 碳酸甲酯 乙基 制备 双氧水 碳酸二甲酯反应 色谱柱分离 毒性物质 喜树碱 重排 丙醛 成盐 光气 氯仿 母环 盐酸 生产成本 光照 合成 污染 安全 | ||
1.一种盐酸伊立替康的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体步骤为：1)母环以喜树碱为原料与丙醛反应生成7-乙基喜树碱，后处理调节pH，加入H2O2反应；2)7-乙基喜树碱在乙酸中用双氧水氧化生成N-氧化-7-乙基喜树碱，后处理结晶；3)N-氧化-7-乙基喜树碱经光照重排生成7-乙基-10-羟基喜树碱；4)4-哌啶基哌啶与碳酸二甲酯反应生成4-哌啶基哌啶碳酸甲酯；5)7-乙基-10-羟基喜树碱与4-哌啶基哌啶碳酸甲酯反应生成伊立替康单体；6)伊立替康单体与盐酸成盐，析晶，得到盐酸伊立替康成品。
2.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中喜树碱与丙醛的摩尔比为1:4～8。
3.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中喜树碱与丙醛反应后处理时，应调节pH至7～9；所述步骤1)中在加入30％H2O2后，反应温度为5℃～8℃，反应时间为10～30min。
4.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中7-乙基-10-羟基喜树碱与30％H2O2的摩尔比为1:80～160。
5.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中的反应温度为70℃～90℃，反应时间为2h～4h；所述步骤2)中后处理需置于冰水中，温度为0℃～3℃。
6.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中光照是在高压汞灯下照射时间10～30min。
7.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中4-哌啶基哌啶与碳酸二甲酯的摩尔比为1：1～3，反应温度为50℃～70℃，反应时间为2h～4h。
8.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康的制备方法，其特征在于，所述步骤5)中4-哌啶基哌啶碳酸甲酯与7-乙基-10-羟基喜树碱的摩尔比为1～2:1，反应温度为40℃～60℃，反应时间为6h～8h。
9.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康的制备方法，其特征在于，所述步骤6)中析晶时应调节pH为3～4，温度0℃～5℃。
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