[发明专利]一种地西他滨中间体的制备方法

说明书

本发明属于医药合成领域，公开了一种地西他滨中间体(Ⅴ)的制备和纯化方法；该制备方法为：2‑脱氧‑D‑核糖衍生物(Ⅲ)、用六甲基二硅氮烷活化的5‑氮杂胞嘧啶(Ⅳ)在催化剂的作用下，发生偶联反应、纯化得到地西他滨中间体(Ⅴ)。该方法操作简便，不需要硅胶柱纯化产品，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药合成领域，具体涉及一种地西他滨中间体的制备方法。

背景技术

地西他滨(Decitabine，又名Dezocitadine)，化学名：4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-赤型呋喃核糖)-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮，是2′-脱氧胞苷的类似物，具体结构式为(Ⅰ)：

地西他滨由美国SuperGen公司研制的一种特异的DNA甲基化转移酶抑制剂，它能被脱氧胞苷激酶磷酸化，以磷酸盐的形式与DNA掺合。高浓度的地西他滨掺合可抑制DNA合成诱导细胞死亡，发挥其细胞毒作用；低浓度的地西他滨掺合可替代肿瘤细胞内的胞嘧啶与DNA甲基化转移酶共价结合，使DNA甲基化转移酶失活但不会导致细胞死亡。2004年完成Ⅲ期临床后，SuperGen公司将全球研究、生产销售开发权转让给MGI药品公司。2006年5月在美国被批准用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)，现今，地西他滨开展的临床试验有29个之多，治疗急性髓性白血病的研究已进入Ⅲ期临床。

文献报道了地西他滨的一些合成方法。PISKALA报道的地西他滨的合成路线为：用三甲基硅烷保护的二氢-S-三嗪和氯代脱氧核糖在四氯化锡的催化作用下缩合得到产物。季竞竞等报道了另一条地西他滨的合成路线，他们以2-脱氧-D-核糖为原料，在吡啶作用下与醋酐反应得到1，3，5-三-D-乙酰基-2-脱氧-D-核糖，其与用HMDS活化的5-氮杂胞嘧啶在三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯催化下得到缩合产物，然后氨解脱保护，甲醇重结晶得到地西他滨。这些报道都没有公开最后产物α，β两种异构体(地西他滨是β型)是如何分离的，同时α，β两种异构体分离是较困难的，这使得地西他滨的生产成本很高。

近年来，开发毒性低、抗肿瘤和抗病毒活性高的核苷类似物已成为研究热点，尤其是β构型的单一对映体更受到广泛关注。由于β构型的核苷类似物与天然核苷具有更好的相似性，因而如何以更经济的方法立体选择性合成β构型的核苷类似物，也是一直需要解决和改进的技术难点。

地西他滨是β型异构体，现有的制备技术得到的通常是α，β的混旋体，然后通过重结晶技术获得地西他滨，收率的高低取决于地西他滨偶联反应步骤生成的中间体α，β的含量比例；在WO2009086687A1的制备方法中采用了Fmoc-(芴甲氧羰酰基)作为保护基的合成策略，能够方便的脱去保护基，但该工艺在反应位点上采用了甲氧基取代，在制备α、β混旋的地西他滨前体1-(2-脱氧-3，5-二-O-酰基-D-核糖)-4-氨基-1，3，5-均三嗪-2-酮时，该工艺公开的α∶β＞3：2，合成目标产品β型异构体比例较小，而且收率低，不能满足现代工业化生产的需要。CN102070679A已经明确采用了Fmoc-(芴甲氧羰酰基)作为保护基，反应位点上采用了乙酰氧基取代，在制备α、β混旋的地西他滨时α∶β＝1∶1，合成目标产品β型异构体比例较小。

CN102037003A得到合并的端基异构体，最高可达α∶β＝12∶88。同样路线CN108239128A以1-氯-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-脱氧-D-呋喃核糖为原料进行偶联得关键中间体，经检测：β构型80.8％，α构型12.2％，最大单杂1.5％。CN102209467A以1-氯-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-脱氧-D-呋喃核糖为原料进行耦合得关键中间体，α端基异构体与β端基异构体的比例为15～30％∶40～60％。