[发明专利]一种地西他滨中间体纯化的方法

说明书

本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及一种地西他滨中间体的纯化方法；该方法将地西他滨中间体粗品溶解于三氯甲烷等第一溶剂中，再添加甲基叔丁基醚等第二溶剂，可以有效去除合成过程中生成的杂质，精制后的中间体进行糖苷化反应时可提高β构型产物的比例。

技术领域

本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及一种地西他滨中间体的纯化方法。

背景技术

地西他滨药物名称：Decitabine；注册名：Decitabine；商品名：Dacogen；药物别名：5-azacd，Azadc；化学名：4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-赤型呋喃核糖)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮]为天然核苷2’-脱氧胞苷的类似物，由美国SuperGen公司研制开发成药物。2004年完成Ⅲ期临床，将全球研制生产销售开发权转让给MGI药品公司。2006年4月和5月分别由欧洲EMEA和美国FDA批准上市，成为用于治疗原发性和继发性骨髓增生异常综合征(MDS)的有效药物。

地西他滨有多种合成方法，如专利EP2050757、EP2048151、US2010249394、CN101560232A、WO2012018235A2、CN101560232、WO2010129211等所描述的合成方法。

目前常用方法为2-脱氧-D-核糖(Ⅲ)为起始原料，与盐酸甲醇溶液反应生成(Ⅳ)，与Fmoc-Cl发生酰化反应生成(Ⅴ)，与乙酸酐在冰醋酸中发生乙酰化反应生成(Ⅱ)，(Ⅱ)与六甲基二硅胺烷(HDMS)化的5-氮杂胞嘧啶(Ⅵ)进行C-N缩合制的(Ⅷ)，经脱保护后得Ⅰ。如CN103739645A、CN103739636A所公开的路线。这种方法原料易得，反应条件温和，在工业化生产中也取得较好应用。反应路线如下：

CN102070679A也公开了以中间体V为原料合成了中间体II并进一步与5-氮胞嘧啶活化物合成了地西他滨。收率可达70～93％，两个异构体的比例α：β＝1:1。

WO2009086687A1中公开了以中间体Ⅴ也可以直接和5-氮胞嘧啶活化物进行糖苷化反应。得到中间体VIII的α：β≥3:2。

CN103739645A、CN103739636A、CN102070679A中都没有对中间体II进行精制，作为直接糖苷化的重要中间体，其纯度直接影响到后续反应。

因此寻求一种简单、快速纯化地西他滨中间体Ⅱ的方法对提高糖苷化反应产物中β/α构型比例具有重要意义。

发明内容

为了解决现有技术中所述的技术问题，本发明提供一种地西他滨中间体的纯化方法。该纯化方法可以有效去除杂质，提高地西他滨中间体的纯度。

在实际生产过程中，发明人发现通过对中间体Ⅱ进行精制后再用于糖苷化反应，不仅可以减少糖苷化反应产物杂质数量，还可以进一步提高β/α构型产物的比例；中间体Ⅱ如下所示：

由中间体Ⅴ制备中间体Ⅱ多使用酸催化，强酸性催化易引发多种副反应。导致收率降低；纯度差。

在中间体II制备过程中生成多中杂质，其中，中间体Ⅱ中影响糖苷化反应的3种主要杂质。

这三种杂质在糖苷化反应时都有利于α构型产物的生成，特别是杂质3(中间体Ⅴ)，它们对α构型产物诱导效应降低了β/α构型比例，使糖苷化反应无法达到预期结果。

为了解决上述问题，本发明提供以下技术方案：

将所述地西他滨中间体回流溶解到第一溶剂中，降温并滴加第二溶剂，析出固体，控温继续搅拌，过滤，弃去滤饼，滤液减压蒸干即得中间体；