[发明专利]一种苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，提供了一种苯磺酸左旋氨氯地平的生产方法，包括如下步骤：以(R,S)‑氨氯地平为原料与拆分剂反应，直接和苯磺酸转盐反应即可得到苯磺酸左旋氨氯地平，收率和纯度非常好，并且所用反应溶剂经济环保，拆分剂还可进一步回收再利用。该方法操作简便，不需要特殊设备，因此具有更好的工业应用前景。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法。

背景技术

苯磺酸氨氯地平(Amlodipine Besylate)，化学名：2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸-3-乙基-5-甲基酯苯磺酸盐，是美国辉瑞公司(Pfizer)开发的第三代1,4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂，于1990年在英国和爱尔兰首先上市，商品名为主要用于治疗高血压、冠心病和心绞痛等，该药是美国FDA心肾顾问委员会一致推荐的用于治疗高血压的药物。苯磺酸氨氯地平具有较长的血浆半衰期，作用时间长；与同类降血压药相比，其不良反应较少，且具有良好的生物利用度，既不影响心肌收缩率，又不引起反射性心动过速，对原发性高血压患者具有明显的降压疗效和良好的耐受性。其化学结构如下所示：

目前，关于氨氯地平相关加成盐类的报道较多。首先，美国Pfizer公司在欧洲专利EP0089167A2及美国专利US4572909A公开了氨氯地平的酸式盐，它可由与可药用阴离子能形成无毒酸加成盐的酸形成，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐等，并认为氨氯地平马来酸盐较为理想。

美国专利US4879303A和韩国专利KR1989-3375又推荐氨氯地平苯磺酸盐，描述了氨氯地平苯磺酸盐在包括溶解性、稳定性、非吸湿性和片剂的加工性能在内的物理化学性质方面优于氨氯地平的其它盐，如盐酸盐、乙酸盐和甲磺酸盐，认为该盐更适合于制备氨氯地平的加成盐用于药物配方中。

此外，国内也对其它盐进行了报道，如CN200410104297.2、CN201210545308.5、CN201210545352.6、CN201110397020.3、CN201310004291.7)报道了马来酸盐；CN02807443.2、CN200780027740.2、CN03820876.8报道了樟脑磺酸盐；CN03821485.7报道了烟酸盐；CN99117428.3和CN201310755829.8报道了甲磺酸盐；CN200480041687.8和CN200680044344.6报道了龙胆酸盐；CN200810123139.X报道了硫辛酸盐；CN200910183314.9报道了对甲苯磺酸盐；CN200780039646.9报道了无水己二酸盐，CN201310755828.3报道了L-门冬氨酸盐；CN03164956.4报道了焦谷氨酸盐，但这些酸式盐较原研苯磺酸盐相比，并无明显药用优势。

氨氯地平分子中由于在旋转受限的联芳基轴周围存在两个不同的酯残基，因此具有不对称性，已知氨氯地平的两种对映体S-(-)-氨氯地平和R-(+)-氨氯地平具有不同的药理分布。

美国专利US4572909A最先描述了外消旋体氨氯地平的合成以及其作为钙通道抑制剂的活性。文献J.Med.Chem.,(1986)29,1696-1702中描述了测定氨氯地平对映异构体抗钙-诱导的鼠主动脉钾-去极化溢缩的钙拮抗剂活性的体外测定结果。作者主张(-)-立体异构体在拮抗钙-诱导的溢缩作用中活性是外消旋混合物的两倍，即S-(-)-异构体是比R-(+)-异构体更有效的钙通道阻断药。专利WO9505822A1披露，虽然R-(+)-氨氯地平没有表现出作为钙通道阻断剂的活性，但它并不是药学惰性的，而是平滑肌细胞移行的有效抑制剂，在治疗或预防动脉粥样硬化中表现出活性。不过，目前没有含有R-(+)-氨氯地平的产品上市。