[发明专利]一种卡培他滨中间体

说明书

本发明属于医药合成领域，公开了一种卡培他滨中间体(Ⅴ)，还公开了其制备方法，该制备方法为：用Fmoc‑保护的2，3位羟基的5‑脱氧‑D‑核糖的衍生物(Ⅲ)和活化的5‑氟胞嘧啶(Ⅳ)在催化剂的作用下，偶联得到卡培他滨中间体(Ⅴ)。该方法操作简便，后处理简单，产品纯度高，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药合成领域，具体涉及一种卡培他滨中间体及制备方法。

背景技术

卡培他滨(capecitabine)，化学名称为5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷，结构式如式Ⅰ所示：

卡培他滨是罗氏公司研发的新型5-氟胞嘧啶前体药物，是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒性制剂；它本身无细胞毒性，在体内通过独特的三步酶促反应，于肿瘤细胞内转化为5-氟尿嘧啶(5-Fu)发挥高度选择性的抗肿瘤作用，具有明显的细胞靶向性和模拟持续5-Fu静脉滴注的药动力学特性，对多种实体肿瘤有较强的活性。1998年9月获美国FDA批准，临床用于治疗对紫杉醇和多柔比星等药物无效的晚期原发性或转移性乳腺癌，2003年4月以相同适应症在日本上市。2001年FDA批准本品用于治疗转移性结肠直肠癌。卡培他滨还可以与多种药物联合应用，有较好的疗效。

卡培他滨的合成路线主要有以下几条：

路线一；【Nobou Shimma etal,BioorganicMedicinacal Chemistry,2000(8)1697-1706】

该路线采用三乙酰基-5-脱氧核糖与活化的5-氟胞嘧啶在四氯化锡催化下反应得到中间体1，中间体1在吡啶提供的碱性条件下与氯甲酸正戊酯反应，得到中间体2，中间体2在碱性条件下，脱除保护基，得到目标产物卡培他滨。CN106478751A公开了该路线，改进了中间体1合成中间体2时用K₃PO₄为缩合剂。CN102977169A公开了以无水碳酸钠或无水碳酸钾为碱，以季铵盐为相转移催化剂，以4﹣取代基吡啶为催化剂，2＇3＇-二-O-乙酰基-5＇-脱氧-5-氟胞苷和氯甲酸正戊酯进行酰胺化反应得到2＇3＇-二-O-乙酰基-5＇-脱氧-5-氟-N4-(戊氧羰基)胞苷。CN104744537A也同样改进了以碳酸钾或碳酸钠作为缚酸剂，二甲氨基吡啶催化下合成中间体2。该方法对于产物的立体构型没有太多的说明。

对于上述路线，US20080300399和CN108440623A中公开了直接用5-氟胞嘧啶和1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧核糖在路易斯酸为四氯化锡、四氯化钛、三氯化铁或氯化锌作用下反应得中间体2，没有再用硅烷化试剂HMDS，但是，在糖苷化过程中，由于5-氟胞嘧啶中氨基和羟基对于氧化和取代反应都非常敏感，一般常用硅烷化试剂对氨基和羟基进行保护。否则产生大量杂质。CN102190695A公开5’-脱氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法，5-氟胞嘧啶保护剂不稳定，造成5-氟胞嘧啶在反应中生成杂质N-异构化物，使5-氟胞嘧啶转化率低。

路线二：【Raghavendracharyulu Venkata Palle etal,US20100130734】

该路线以5-脱氧-D-核糖5为起始原料与2,2-二甲氧基丙烷反应保护2,3-位的羟基，然后用乙酰基保护1-位的羟基得到中间体2，中间体2与N,O-二(三甲基硅基)保护的5-氟胞嘧啶在四氯化锡催化下反应，得到中间体4，再与氯甲酸正戊酯反应得中间体5，接着用Amberlyst15催化剂脱除保护得到卡培他滨。该合成路线采用硅基保护的5-氟胞嘧啶反应，立体选择性好，而且最后脱除保护基采用可循环利用的催化剂脱除保护基，这些技术都是对以前工艺的改进。

路线三：CN102212095A