[发明专利]一种艾曲波帕中间体2-羟基-3-(间羧基苯基)苯胺的制备方法

说明书

本发明提供了一种艾曲波帕中间体2‑羟基‑3‑(间羧基苯基)苯胺的制备方法。利用2‑氨基‑4‑氯苯酚为原料，以尿素上保护，经过溴化、苄基化、Suzuki偶联反应、水解脱尿素保护、氢化脱氯和苄基，得到2‑羟基‑3‑(间羧基苯基)苯胺。该方法与传统方法相比，具有操作简单、条件温和易控、安全环保、产率高的优点，适宜工业化大生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种艾曲波帕中间体2-羟基-3-(间羧基苯基)苯胺的制备方法。

背景技术

式(I)化合物2-羟基-3-(间羧基苯基)苯胺

为合成艾曲波帕(eltrombopag)的关键中间体。美国FDA批准葛兰素史克公司的艾曲波帕片(Promacta)上市，用于治疗经糖皮质激素类药物、免疫球蛋白治疗无效或脾切除术后慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)患者的血小板减少。

艾曲波帕是首个获准治疗成人慢性ITP患者的口服非肽类血小板生成素受体激动剂，临床前和临床研究显示刺激本品可升高血小板的骨髓巨核细胞的增生和分化。其批准治疗ITP患者是一重要里程碑。

艾曲波帕合成方法在专利US7160870里有所报道，合成路线如下所示：

CN1444477A和WO2010142137专利中涉及的2-羟基-3-(间羧基苯基)苯胺合成方法都与专利US7160870中的合成方法相同。该合成方法中，起始产物采用硝化反应生产，产物总收率为47.2％。该方法有以下缺点：1.废酸多，环保压力大；2.副反应多，产物纯化难；3.后处理繁琐，设备损害大。这些问题的存在不利于工业化生产，因此，需要开发一种条件温和易控、安全环保、产率高，适合工业生产的2-羟基-3-(间羧基苯基)苯胺制备方法。

发明内容

本发明提供一种条件温和易控、安全环保、产率高的2-羟基-3-(间羧基苯基)苯胺的制备方法。

本发明第一方面，提供了一种式I化合物2-羟基-3-(间羧基苯基)苯胺的制备方法，所述方法包括步骤：

(1)式II化合物与式III化合物发生胺基置换反应，对氨基进行保护，得到式IV化合物；

(2)式IV化合物经过溴化反应，得到式V化合物；

(3)式V化合物与式VI化合物发生苄基化反应，得到式VII化合物；

(4)式VII化合物与式VIII化合物发生Suzuki偶联反应，得到式IX化合物；

(5)式IX化合物水解脱保护，得到式X化合物；和

(6)式X化合物脱去苄基和氯，得到式I化合物

其中，X为Br或Cl；R₁为氢或C1-8取代或未取代的烷基，所述取代指基团上的一个或多个氢原子被未取代的C1-4烷基取代。

在另一优选例中，所述X为Br。

在另一优选例中，所述R₁为氢、甲基、乙基、异丙基或叔丁基。

在另一优选例中，所述方法具有具有以下一个或多个特征：

a.步骤(1)为在第一溶剂中，式II化合物与式III化合物发生胺基置换反应，得到式IV化合物；