[发明专利]一种艾曲波帕中间体2-羟基-3-(间羧基苯基)苯胺的制备方法

权利要求书

1.一种式I化合物2-羟基-3-(间羧基苯基)苯胺的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：

(1)式II化合物与式III化合物发生胺基置换反应，对氨基进行保护，得到式IV化合物；

(2)式IV化合物经过溴化反应，得到式V化合物；

(3)式V化合物与式VI化合物发生苄基化反应，得到式VII化合物；

(4)式VII化合物与式VIII化合物发生Suzuki偶联反应，得到式IX化合物；

(5)式IX化合物水解脱保护，得到式X化合物；和

(6)式X化合物脱去苄基和氯，得到式I化合物

其中，X为Br或Cl；R₁为氢或C1-8取代或未取代的烷基，所述取代指基团上的一个或多个氢原子被未取代的C1-4烷基取代。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法具有以下一个或多个特征：

a.步骤(1)为在第一溶剂中，式II化合物与式III化合物发生胺基置换反应，得到式IV化合物；

b.步骤(2)为在第二溶剂中，在溴代试剂存在下，式IV化合物发生溴化反应，得到式V化合物；

c.步骤(3)为在第三溶剂中，在碱和碘化物的存在下，式V化合物与式VI化合物发生苄基化反应，得到式VII化合物；

d.步骤(4)为在第四溶剂中，在钯催化剂和碱存在下，式VII化合物与式VIII化合物发生Suzuki偶联反应，得到式IX化合物；

e.步骤(5)为在第五溶剂中，在碱的水溶液存在下，式IX化合物发生水解反应，得到式X化合物；和

f.步骤(6)为在第六溶剂中，在金属催化剂和碱存在下，式X化合物氢化脱去苄基和氯，得到式Ⅰ化合物。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述胺基置换反应具有下述一个或多个特征：

所述式II化合物与式III化合物的用量比mol：mol为1：0.5-2；

所述反应的温度为80-150℃；

所述反应的时间为1-6h；

所述第一溶剂选自下组：甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯，或其组合。

4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述溴化反应具有下述一个或多个特征：

所述溴代试剂选自下组：液溴、NBS、或其组合；

所述溴代试剂与式IV化合物的用量的摩尔比为1-3：1；

反应温度为0-50℃；

反应时间为1-6h；

所述第二溶剂选自下组：四氢呋喃、乙酸、氯仿、二氯甲烷或其组合；

所述第二溶剂与式IV化合物的用量的质量比为5-10：1。

5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述苄基化反应具有下述一个或多个特征：

所述反应的苄基化试剂选自下组：溴苄、氯苄或其组合；

所述苄基化试剂和式V化合物的用量的摩尔比为2-3：1；

所述碱选自下组：碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或其组合；

所述碱与式V化合物的用量的摩尔比为2-3：1；

所述碘化物选自下组：碘化钾、碘化钠，或其组合；

所述第三溶剂选自下组：丙酮、1，4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯，或其组合；

所述反应的反应温度为20-80℃；

所述反应的反应时间为6-18h。

6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述Suzuki反应具有下述一个或多个特征：

所述钯催化剂选自下组：醋酸钯、四(三苯基磷)钯、氯化钯、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯，或其组合；

第四溶剂选自1，4-二氧六环、甲苯、水，或其组合；

所述碱选自下组：碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾，或其组合；

所述反应的反应温度50-90℃；

所述反应的反应时间为0.5-4h。