[发明专利]一种枸橼酸托法替尼晶型化合物及其制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，公开了一种枸橼酸托法替尼晶型化合物及其制备方法。使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射谱图如图1所示，其以2θ±0.2°衍射角表示的X‑射线粉末衍射图谱在3.71°、6.57°、10.88°、13.21°、15.09°、16.87°、20.01°、21.22°、25.47°、26.07°、27.69°、31.03°、32.02°、33.18°和36.74°处显示有特征衍射峰。本发明提供的枸橼酸托法替尼晶型在高温、高湿、光照条件下有关物质的含量基本无变化，晶型性质稳定，该方法获得的晶型具有较好的溶解性和流动性，便于运输储存，且操作方法简单，适合工业化生产，收率高，纯度好。

技术领域

本发明涉及一种枸橼酸托法替尼晶型化合物及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

枸橼酸托法替尼(Tofacitinib citrate)，分子结构式如(I)所示：

托法替尼(Tofacitinib)是辉瑞公司研发的一种新型口服JAK通路抑制剂。与当前多数其他RA治疗药物不同的是主要作用于细胞外靶点，托法替尼以细胞内信号转导通路为靶点，作用于细胞因子网络的核心部分。托法替尼(tofacitinib)对JAK3的抑制强度是对JAK1及JAK2的5～100倍。托法替尼是开发用于类风湿性关节炎治疗的首创药物，FDA于2012年11月6日批准了JAK抑制剂tofacitinib用于治疗成人活动期及对甲氨蝶呤(MTX)反应不佳的中至重度类风湿关节炎(RA)患者。

FDA表示，中到重度的类风湿性关节炎病人，无法从常规口服治疗药物甲氨蝶呤(methotrexate)中获益或无法耐受治疗时，可使用辉瑞的新药Xeljanz(托法替尼)。托法替尼可单用，也可与甲氨蝶呤及其他特定的标准治疗药物合用。FDA批准Xeljanz一天两次、每次5毫克的使用剂量。

专利CN 201610817563.9提供了一种制备枸橼酸托法替尼药用晶型的新方法，将枸橼酸溶解在有机溶剂和水的混合溶剂中，或者将枸橼酸溶解在水中，得到枸橼酸溶液；将托法替尼溶解于有机溶剂和水的混合溶剂中，加热，得到托法替尼溶液；在加热条件下，枸橼酸溶液和托法替尼溶液混合反应；降温，分离所得固体，进行干燥得晶型。采用先成盐再重结晶的操作方法。

专利CN 201410740110.1提供了一种药用晶型枸橼酸托法替尼的制备方法，取枸橼酸托法替尼原料药，真空泵入溶剂，加热使其溶解并保温搅拌1～2小时；缓慢降温至0～50℃，搅拌4～10小时析晶；过滤、干燥，即得药用晶型枸橼酸托法替尼，产率达到90％，成品为稳定的晶型。

专利CN 201310046162.4提供一种无定型枸橼酸托法替尼的制备方法，所述制备方法简便，包括以下步骤：在30-50℃范围的温度下，用有机溶剂溶解枸橼酸托法替尼形成溶液，将该溶液加入15-25℃的水中形成沉淀，将该沉淀物放置在15-25℃的环境中4-24小时，然后回收无定型枸橼酸托法替尼。

专利CN 201310419942.9一种托法替尼水合物及其制备方法，涉及3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一柠檬酸盐的二水化合物晶体及其制备方法，其X射线衍射谱图中包括以下2θ角所示的特征峰值：6.54°、7.22°、7.94°、8.70°、10.92°、11.77°、12.32°、13.12°、14.44°、15.76°、16.57°、17.28°、18.12°、18.86°。