[发明专利]7-取代-3,4,4,7-四氢环丁烷并香豆素-5-酮的制备方法

说明书

本发明公开了7‑取代‑3,4,4,7‑四氢环丁烷并香豆素‑5‑酮的制备方法，属于有机合成领域。丙炔醇和对甲基苯酚在醋酸碘苯作用下氧化得到4‑取代‑4‑炔丙氧基‑2,5‑环己二烯酮；接着与多聚甲醛、二异丙胺反应在铜催化下，增碳生成联烯，得到4‑取代‑4‑羟甲基联烯醚基‑2,5‑环己二烯酮；随后在质子性溶剂中，加热生成7‑取代‑3,4,4,7‑四氢环丁烷并香豆素‑5‑酮。该合成方法简单，成本低廉，区域选择性好，收率高。

技术领域

本发明涉及涉及7-甲基-3,4,4,7-四氢环丁烷并香豆素-5-酮的制备方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

[4,6,6]并环是许多具有生物活性的天然产物的基本骨架，例如 Kingianin A,Methyl ganosinensate A,Nervonin A都含有[4,6,6]并环的基本骨架。7-取代-3,4,4,7-四氢环丁烷并香豆素-5-酮作为一类更为独特的结构单元，同时具有烯酮和烯烃结构，在不饱和羰基或者烯烃的位置处方便引入其他官能团或者官能团化用来合成更多7-取代 -3,4,4,7-四氢环丁烷并香豆素-5-酮稠环类化合物，其对于进一步构建合成[4,6,6]稠环类骨架类化合物具有重要意义。

近年来，构筑具有特殊生物活性天然产物的[4,6,6]稠环基本构架已成为有机合成化学研究热点，然而文献并没有相关制备方法报道。

因此开发7-取代-3,4,4,7-四氢环丁烷并香豆素-5-酮类[4,6,6]稠环化合物制备方法，对于合成复杂稠环类天然化合物及新型药物都具有重要意义。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了7-取代-3,4,4,7-四氢环丁烷并香豆素-5-酮的制备方法。丙炔醇和对甲基苯酚在醋酸碘苯作用下氧化得到4-取代-4-炔丙氧基-2,5-环己二烯酮；接着与多聚甲醛、二异丙胺反应在铜催化下，增碳生成联烯，得到4-取代-4-羟甲基联烯醚基-2,5-环己二烯酮；随后在质子性溶剂中，加热生成7-取代-3,4,4,7- 四氢环丁烷并香豆素-5-酮。该合成方法简单，成本低廉，区域选择性好，收率高。

本发明中提供7-取代-3,4,4,7-四氢环丁烷并香豆素-5-酮的制备方法，包括以下步骤：

第一步、丙炔醇和4-取代苯酚在碘苯二乙酸存在下，反应得到 4-取代-4-炔丙氧基-2,5-环己二烯酮。

第二步、4-取代-4-炔丙氧基-2,5-环己二烯酮、二异丙胺和多聚甲醛，在溴化亚铜存在下，反应得到4-取代-4-羟甲基联烯醚基-2,5-环己二烯酮。

第三步、4-取代-4-羟甲基联烯醚基-2,5-环己二烯酮在质子性溶剂中，加热反应得到7-取代-3,4,4,7-四氢环丁烷并香豆素-5-酮。反应方程式如下：

其中，R为甲基、乙基、正丙基、正丁基、乙烯基、环戊基、环己基等。

进一步地，在上述技术方案中，第一步4-取代苯酚与碘苯二乙酸的摩尔比为1：1.2-1.5。

进一步地，在上述技术方案中，第一步反应温度为90-110℃，反应时间为4-24小时。

进一步地，在上述技术方案中，第一步反应后处理为，反应结束后，向反应体系中加入硫代硫酸钠和碳酸氢钠淬灭反应，然后水洗，食盐水洗涤，有机层旋干，柱层析后得到4-取代-4-炔丙氧基-2,5-环己二烯酮。

进一步地，在上述技术方案中，第二步4-取代-4-炔丙氧基-2,5- 环己二烯酮、二异丙胺、多聚甲醛与溴化亚铜摩尔比为1：2.0-2.5： 2.0-2.5：0.2-0.25。

进一步地，在上述技术方案中，第二步反应后处理为，反应结束后，将体系冷却至室温，硅藻土过滤，减压蒸馏，柱层析纯化，得到 4-取代-4-羟甲基联烯醚基-2,5-环己二烯酮。