[发明专利]一种高纯度环肽化合物的制备方法有效
| 申请号： | 201811631530.0 | 申请日： | 2018-12-29 |
| 公开（公告）号： | CN111378013B | 公开（公告）日： | 2023-04-25 |
| 发明（设计）人： | 刘石东;陈敏;季晓铭 | 申请（专利权）人： | 上海天伟生物制药有限公司 |
| 主分类号： | C07K7/56 | 分类号： | C07K7/56 |
| 代理公司： | 北京三聚阳光知识产权代理有限公司 11250 | 代理人： | 李红团;王鑫 |
| 地址： | 201108 *** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 纯度 环肽 化合物 制备 方法 | ||
1.一种制备高纯度环肽化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述环肽化合物结构如式I所示，其特征在于，所述方法包括下述步骤：
(1)将棕榈酸、HOBT、DMF和四氢呋喃反应液降低至10℃后加入EDCI，升温至20-25℃并搅拌4h；
(2)将步骤(1)得到的反应液静置12h，加入有机溶剂i和反渗透水搅拌，抽滤，真空干燥，得棕榈酸侧链；所述有机溶剂i选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的任意一种；
(3)将化合物II溶解在有机溶剂ii中，控制反应温度为0-20℃；所述有机溶剂ii选自：DMF、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的任意一种；所述有机溶剂ii中所述化合物II的浓度为50-400g/L；
(4)加入棕榈酸侧链和DIPEA，在0-20℃下反应；
(5)缓慢加入有机溶剂iii，搅拌，过滤后真空干燥，得到胺盐中间体；所述有机溶剂iii选自：乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的任意一种；
(6)将胺盐中间体溶解在水中，使用离子交换树脂进行纯化，控制收集液温度为5-25℃，pH为3.0-6.0；
(7)将收集液经聚苯乙烯为基体的大孔吸附树脂纯化，用极性溶剂和水的混合液洗脱，收集合并洗脱液；所述极性溶剂选自：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的任意一种；所述极性溶剂和水的混合液中极性溶剂的浓度为60％-100％V/V；
(8)将洗脱液浓缩，真空干燥，得到高纯度化合物I；
。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中所述有机溶剂ii中所述化合物II的浓度为100-200g/L。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中在0-10℃下反应。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)中所述收集液的温度控制在10-20℃。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)中所述收集液pH为4.0-5.0。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(7)中所述大孔吸附树脂为HP20ss或SP70。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(7)所述极性溶剂和水的混合液中极性溶剂的浓度为80％-98％V/V。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(8)真空干燥时间为2-8h。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(8)真空干燥时间为3-5h。
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