[发明专利]一种基于肟酯与吲哚构建双吲哚取代二氢吡咯酮类衍生物的方法

说明书

本发明属于有机化工领域，特别涉及一种基于肟酯与吲哚构建双吲哚取代二氢吡咯酮类衍生物的方法，以丙二酸二乙酯取代的酮肟酸酯、吲哚类化合物和氧化剂为原料，在N₂保护条件下加热至60‑100℃进行反应得到双吲哚取代的二氢吡咯酮类衍生物。本发明选用的吲哚类化合物、丙二酸二乙酯取代的酮肟酸酯和氧化剂，原料便宜易得，底物范围广，官能团兼容性好，各种取代的吲哚和丙二酸二乙酯取代的酮肟酸酯都能以较好的产率获得最终的吡咯酮类衍生物。该方法具有合成路线短，反应原料低毒，分离提纯方便等许多优点，反应液只需要重结晶就可获得，适合大批量的工业生产，在合成二氢吡咯酮衍生物方法上具有重要的实际应用价值。

技术领域

本发明属于有机化工领域，特别涉及一种基于肟酯与吲哚构建双吲哚取代二氢吡咯酮的方法。

背景技术

双吲哚取代二氢吡咯酮类化合物是一类拥有较强活性的蛋白酶抑制剂，广泛的应用于抗癌等前沿医药领域。该方法所涉及的化合物结构还未被报道过，仅仅对该化合物的二氢吡咯酮骨架的合成方法有少量报道。

方法一、[J.Org.Chem.1999,64,4697-4704.]通过3-(2-硝基-(E)-1-乙烯基)-1H-吲哚和3-(2-甲基丁基乙酸酯)-吲哚在二异丙基氨基锂和四氢呋喃的条件下反应得到中间体4，中间体4再通过镍催化加氢和甲苯加热条件下获得中间体5，中间体5使用DDQ脱氢芳构化的到最终产物6。

但是该合成方法存在合成步骤过于繁琐以及原料合成难度大等缺点。

方法二、[J.Org.Chem.1998,63,6053-6058.]合成同类型二氢吡咯酮骨架，可以通过吲哚酰胺7和吲哚草酸酯8在除水四氢呋喃和叔丁醇钾的条件下反应得到最终产物二氢吡咯酮类产物9。

虽然该合成方法一步化得到了最终的产物，但是其原料的合成工艺依然过于繁琐，反应条件过于苛刻并且使用了有毒的草酰氯，不适宜大范围合成使用。

方法三、[Synthesis.2013,45,2719–2726.]将吲哚和马来酰胺在氯化锌或三氯化铝条件下得到中间体10，再用DDQ脱氢得到中间体11，再与一分子吲哚在氯化锌条件下加成得到最终产物双吲哚取代的吡咯酮产物。

虽然该方法原料易得，但反应步骤过多，且条件比较苛刻，使用的氯化锌和三氯化铝还有可能会存在后处理难题。

发明内容

本发明采用具有较高反应活性的双位点肟酯作为底物。利用丙二酸二乙酯取代的酮肟酸酯的N-O键的键能较低，易于断裂，以及丙二酸二乙酯的α位吸电子性，给底物的反应提供了更多的选择，提供了一种合成吡咯酮类衍生物的新方法。

本发明首次选用丙二酸二乙酯取代的酮肟酸酯与吲哚类化合物进行迈克尔加成和氧化脱氢偶联反应，制得双吲哚取代二氢吡咯酮类衍生物。

本发明合成方法为：以丙二酸二乙酯取代的酮肟酸酯(1)与吲哚类化合物(2)为原料，在氧化剂存在下，在N₂保护条件下加热至60-100℃，反应1-5小时，合成双吲哚取代的二氢吡咯酮类衍生物(3)，其合成路线如下：

其中，R¹包括Ph，4-ClC₆H₄、4-CH₃C₆H、4-CH₃OC₆H₄、4-NO₂Ph、4-BrC₆H₄、CH₃；