[发明专利]一种具有抗肿瘤活性的鬼臼毒素衍生物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种具有抗肿瘤活性的鬼臼毒素衍生物及其制备方法，该鬼臼毒素衍生物为8‑(3,4,5‑三羟乙氧基苯基)‑11,11a‑二氢‑8H‑[1,3]二氧[4',5':5,6]苯并[1,2,3‑de]呋喃[3,4‑h]噌啉‑9(8aH)‑酮，本发明提供了一种结构新颖的鬼臼毒素衍生物及该鬼臼毒素衍生物的制备方法，该鬼臼毒素衍生物对正常细胞具有安全性，对肿瘤细胞具有明显的抑制作用；该鬼臼毒素衍生物的制备方法简单、安全、易于操作和控制。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体为一种具有抗肿瘤活性的鬼臼毒素衍生物及其制备方法。

背景技术

鬼臼毒素存在于小檗科多年生草本类群鬼臼亚科、山荷叶属、八角莲属、足叶草属和桃儿七属植物的根和茎中，其具有的抗肿瘤作用得到广泛关注，研究者对鬼臼毒素进行结构改造并研制出依托泊苷和替尼泊苷等临床一线抗肿瘤药物，其衍生物如NK-611、GL331等也进入药物临床前研究，虽然现有的已合成的鬼臼毒素类衍生物具有抗肿瘤活性，但是存在水溶性差的问题，导致其形成的制剂在体内的利用度较低的缺陷，不利于制剂的生产及制备。

发明内容

鉴于此，本发明提供了一种具有抗肿瘤活性的鬼臼毒素衍生物及其制备方法，提供了一种结构新颖的鬼臼毒素衍生物及该鬼臼毒素衍生物的制备方法，该鬼臼毒素衍生物对正常细胞具有安全性，对肿瘤细胞具有明显的抑制作用；该鬼臼毒素衍生物的制备方法简单、安全、易于操作和控制。

本发明的技术方案如下：

一种具有抗肿瘤活性的鬼臼毒素衍生物，其化学结构式为：

制备上述具有抗肿瘤活性的鬼臼毒素衍生物的方法，步骤如下：

(1)把鬼臼毒素溶于四氢呋喃中，将反应温度降至-20℃，缓慢滴加二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液，滴加完后降温至-40℃，缓慢滴加羰基提供化合物，滴加完后，降温至-60℃，在-60℃条件下反应20min，然后升温至-40℃，在-40℃条件下反应20min，然后升至0℃，在0℃条件下反应30min，最后倒入冰水中，缓慢滴加稀盐酸溶液，调节反应液pH为中性，然后用二氯甲烷萃取反应液多次，浓缩反应液后得到6-醛基-鬼臼毒素；其中，鬼臼毒素与二异丙基氨基锂和羰基提供化合物的投料量摩尔比为1:2:10；

(2)方法一：将6-醛基-鬼臼毒素和叠氮化钠加入到氯仿中，再缓慢滴加三氟乙酸，滴加完后缓慢升至室温，在室温条件下反应至原料反应完全，缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液，调节反应液pH为中性，分出有机相，有机相再经饱和氯化钠溶液洗涤，水相用氯仿萃取多次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到4-叠氮-6-醛基-鬼臼毒素；

方法二：将6-醛基-鬼臼毒素和TMS-N₃加入到二氯甲烷中，滴加完后缓慢升至室温，在室温条件下反应原料反应完全，分出有机相，有机相再经饱和氯化钠溶液洗涤，水相用氯仿萃取多次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到4-叠氮-6-醛基-鬼臼毒素；4-叠氮-6-醛基-鬼臼毒素的制备方法为方法一、方法二的任一种；

(3)在高压釜中，把4-叠氮-6-醛基-鬼臼毒素和脱水剂加入四氢呋喃中，再向反应釜内通入氨气，使反应釜内的压力得到0.05MPa，在50℃条件下反应一段时间，反应结束后，向反应液中滴加稀盐酸溶液，固体析出，抽滤反应液，将滤饼加入二氯甲烷中，然后用碳酸钾溶液调节二氯甲烷溶液的pH为中性，至固体完全溶解，再用无水硫酸钠干燥反应液，然后对反应液抽滤，将抽滤液浓缩得到4-叠氮-6-亚甲氨基-鬼臼毒素；其中，4-叠氮-6-醛基-鬼臼毒素与脱水剂的投料量质量比为1:2；