[发明专利]一种具有抗肿瘤活性的鬼臼毒素衍生物及其制备方法

权利要求书

1.一种具有抗肿瘤活性的鬼臼毒素衍生物，其化学结构式为：

2.制备权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的鬼臼毒素衍生物的方法，其特征在于，步骤如下：

(1)把鬼臼毒素溶于四氢呋喃中，将反应温度降至-20℃，缓慢滴加二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液，滴加完后降温至-40℃，缓慢滴加羰基提供化合物，滴加完后，降温至-60℃，在-60℃条件下反应20min，然后升温至-40℃，在-40℃条件下反应20min，然后升至0℃，在0℃条件下反应30min，最后倒入冰水中，缓慢滴加稀盐酸溶液，调节反应液pH为中性，然后用二氯甲烷萃取反应液多次，浓缩反应液后得到6-醛基-鬼臼毒素；其中，鬼臼毒素与二异丙基氨基锂和羰基提供化合物的投料量摩尔比为1:2:10；

(2)方法一：将6-醛基-鬼臼毒素和叠氮化钠加入到氯仿中，再缓慢滴加三氟乙酸，滴加完后缓慢升至室温，在室温条件下反应至原料反应完全，缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液，调节反应液pH为中性，分出有机相，有机相再经饱和氯化钠溶液洗涤，水相用氯仿萃取多次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到4-叠氮-6-醛基-鬼臼毒素；

方法二：将6-醛基-鬼臼毒素和TMS-N₃加入到二氯甲烷中，滴加完后缓慢升至室温，在室温条件下反应原料反应完全，分出有机相，有机相再经饱和氯化钠溶液洗涤，水相用氯仿萃取多次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到4-叠氮-6-醛基-鬼臼毒素；4-叠氮-6-醛基-鬼臼毒素的制备方法为方法一、方法二的任一种；

(3)在高压釜中，把4-叠氮-6-醛基-鬼臼毒素和脱水剂加入四氢呋喃中，再向反应釜内通入氨气，使反应釜内的压力得到0.05MPa，在50℃条件下反应一段时间，反应结束后，向反应液中滴加稀盐酸溶液，固体析出，抽滤反应液，将滤饼加入二氯甲烷中，然后用碳酸钾溶液调节二氯甲烷溶液的pH为中性，至固体完全溶解，再用无水硫酸钠干燥反应液，然后对反应液抽滤，将抽滤液浓缩得到4-叠氮-6-亚甲氨基-鬼臼毒素；其中，4-叠氮-6-醛基-鬼臼毒素与脱水剂的投料量质量比为1:2；

(4)把4-叠氮-6-亚甲氨基-鬼臼毒素加入到丙酮中，再加入铁基催化剂，加热回流至原料反应完全，过滤反应液；在减压条件下，对过滤后的反应液进行浓缩，去除溶剂四氢呋喃，然后将浓缩后的反应液进行硅胶柱层析，分离获得纯净的8-(3,4,5-三甲氧苯基)-11,11a-二氢-8H-[1,3]二氧[4',5':5,6]苯并[1,2,3-de]呋喃[3,4-h]噌啉-9(8aH)-酮；

(5)把8-(3,4,5-三甲氧苯基)-11,11a-二氢-8H-[1,3]二氧[4',5':5,6]苯并[1,2,3-de]呋喃[3,4-h]噌啉-9(8aH)-酮放入四氢呋喃中，搅拌均匀后加入无水溴化锂，升温到30℃，搅拌均匀后溶液逐渐变澄清；加热回流至原料反应完全，停止加热，冷却至室温，水洗后减压旋蒸除去大部分四氢呋喃，获得浓缩液，向浓缩液中然后加入二氯甲烷，在室温条件下边搅拌边加入稀盐酸调节浓缩液的pH为3±0.5，然后会浓缩液进行萃取，水相用二氯甲烷萃取后合并有机相，将合并的有机相进行浓缩，浓缩后加入甲醇，有大量固体析出，继续浓缩至少量体积，再加入一定量甲醇，缓慢搅拌下，加热至回流搅拌一段时间，停止加热；油浴自然降至室温后用冰水浴冷却，搅拌后过滤，滤饼以冷甲醇洗涤，抽干后得到8-(3,4,5-三羟基苯基)-11,11a-二氢-8H-[1,3]二氧[4',5':5,6]苯并[1,2,3-de]呋喃[3,4-h]噌啉-9(8aH)-酮；

(6)在高压釜中，把8-(3,4,5-三羟基苯基)-11,11a-二氢-8H-[1,3]二氧[4',5':5,6]苯并[1,2,3-de]呋喃[3,4-h]噌啉-9(8aH)-酮和PAMAM-OH树枝状聚合物加入到甲醇中，缓慢通入环氧乙烷，然后通入氮气使反应体系压强维持在0.2MPa，反应温度控制在80±0.5℃，保温反应5h后，立即降温终止反应，向反应液中滴加盐酸调节pH为4-5，再加入活性炭加热回流0.5h后，趁热过滤，将滤液冷却至10℃，在搅拌条件下结晶，然后进行过滤、真空干燥得到粗品；将得到的粗品加入正己烷，加热回流至完全溶解，加入活性炭，继续回流一段时间后，趁热抽滤，将滤液降至室温静置析晶，抽滤、干燥得到8-(3,4,5-三羟乙氧基苯基)-11,11a-二氢-8H-[1,3]二氧[4',5':5,6]苯并[1,2,3-de]呋喃[3,4-h]噌啉-9(8aH)-酮。