[发明专利]一种咪唑基乙腈类化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种咪唑基乙腈类化合物的制备方法。本发明的制备方法包括以下步骤：在溶剂中，在碱存在的条件下，将氯乙腈与咪唑进行如下所示的取代反应，即可；其中，所述的溶剂为乙腈，所述的碱为碳酸钾与氢氧化钾的混合物，且二者质量比为1:1‑5:1。通过本发明的制备方法可以高达95.5％的收率和99.5％的纯度得到卢立康唑中间体2‑(1H‑咪唑‑1‑基)乙腈。本发明的制备方法操作简便，收率显著提高，同时避免了高危险试剂的使用，提高了产品质量，非常适于工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种咪唑基乙腈类化合物的制备方法。

背景技术

卢立康唑(英文名：Luliconazole)是一种新型的咪唑类外用抗真菌药物，为拉诺康唑类似物，通过抑制羊毛甾醇脱甲基酶的活性，降低麦角固醇的水平来干扰真菌细胞壁的合成及真菌的生长。除用于治疗足癣、股癣和体癣外，其还被开发用于甲癣(灰指甲)治疗，目前也已进入Ⅲ期临床。

卢立康唑最初是由日本农药株式会社(NihonNohyaku Co.，Ltd.)开发。2013年11月，美国FDA批准1％卢立康唑乳膏上市，外用治疗趾间足癣、股癣和体癣，商品名Luzu，首次在北美地区上市。早在2005年4月，卢立康唑就在日本获批上市，商品名为Lulicon。2010年1月和2012年6月又分别在印度和中国上市。与以往的抗真菌外用药相比，卢立康唑最大的优势是皮肤贮留率高，用药周期短(一般药物的一半)，疗效好且不易复发，故具有很大的竞争力。随着卢立康唑的药效作用的拓展，将会受到越来越厂家的青睐，市场潜力巨大。所以优化现有的卢立康唑合成工艺，提高产率，降低成本，具有很大的现实意义和经济价值；同时，设计出更简便易行的大规模生产工艺，取得市场先机，也是研究卢立康唑合成工艺的着眼点之一。

根据最新的文献调研，合成卢立康唑的基本原料是手性Int A(或其相应的衍生物)和咪唑衍生物Int B(2-(1H-咪唑-1-基)乙腈)。对于手性中间体Int A的合成方法有很多参考，但是如何生产Int B，绝大部分的文献是通过使用强碱NaH进行的，而且收率和纯度也达不到医药级别，这对大规模的生产带来重大的安全隐患以及对产品质量的存在潜在的影响。

Litzinger,E.A.等人在Bioorganic and Medicinal Chemistry 2006,3185-3198中报道，咪唑和溴乙腈在60％NaH作用下以70％的收率得到Int B。Albrecht,B.K.等人在US2015/65522中报道，咪唑和溴乙腈在NaH作用下以59％收率得到Int B；Zhang,J.等人(RSC Adv.,2015,5,20562–20565)开发了一种合成方法，即咪唑在溶剂1-碘九氟丁烷中，在NaH条件下以87％收率得到Int B。但是其使用昂贵的溶剂以及危险的NaH，显然不能大规模生产。最近Bhirud S.B.等人在WO2016/092478中报道了咪唑和溴乙腈以碳酸钠作为碱，以乙酸乙酯作为溶剂可以得到Int B，但是没有报道收率，而且纯度从90％到99％不等。

综上所述，作为合成卢立康唑的一个重要中间体，尽管2-(1H-咪唑-1-基)乙腈分子结构简单，但是该分子水溶性极强，同时考虑到大规模生产的成本因素，可选择的路线不多。目前的合成方法，要么收率不稳定，要么用到像NaH这样的不合适放大生产的试剂，所以优化该部分的工业化生产工艺，填补空白、创造经济价值有着极为重要的意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中卢立康唑的合成中间体2-(1H-咪唑-1-基)乙腈的制备方法或者存在使用强碱NaH作为反应条件，不适合应用于工业化生产的问题，或者存在收率不稳定的问题，因而提供了一种咪唑基乙腈类化合物的制备方法。本发明的制备方法采用特定的无机碱替代不安全的NaH，同时进一步优化了工业化纯化方法，提高了中间体2-(1H-咪唑-1-基)乙腈的质量，使之满足卢立康唑原料药的要求。本发明的制备方法无论是收率还是操作难易程度与现有技术相比都有显著提升，产品质量也得到进一步提高，具有一定的市场竞争力。