[发明专利]一类萘酰亚胺取代的黄酮-多胺缀合物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类萘酰亚胺取代的黄酮‑多胺缀合物及其制备方法和应用。本发明以苯并‑γ‑吡喃酮为原料，在其2‑位引入活性基团萘酰亚胺骨架，合成新的萘酰亚胺取代的类黄酮药效团，并以多胺链修饰之，该类化合物保持萘酰亚胺类化合物的活性的同时，也兼具了黄酮类化合物低毒的特性，改善了原有分子的生物学活性，提高了目标分子的抗肿瘤活性，经试验验证发现本发明所述缀合物对HCT‑116、HepG2、Hela、SMMC7721多种肿瘤细胞增殖均显示出明显的抑制活性。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类萘酰亚胺取代的“黄酮-多胺”缀合物及其制备方法和应用。

背景技术

黄酮类化合物广泛分布于自然植物中，数量种类繁多，结构类型复杂多样，具有广泛的药理活性，如可以抗肿瘤、抗炎抑菌、抗氧化、增强免疫力，以及预防心脑血管疾病和呼吸系统疾病。正因如此，该类化合物近年来一直是国内外研究的热点，随着对其构效关系的深入研究，黄酮类化合物的研究进入一个新的层次。

萘酰亚胺类化合物作为抗肿瘤小分子一直受到研究人员的广泛关注，多个衍生物已进入临床研究阶段，如氨萘菲特、米托萘胺等，但大多未能上市，主要原因是该类化合物具有多种毒副作用，如剂量限值、血液毒性等。

多胺，广泛存在于生物(包括人体)内的原核细胞和真核细胞中。研究表明在快速生长和分化的细胞中，多胺的含量以及与它们合成代谢相关的酶的活性都得到显著提高，因而它们能影响细胞的增殖、分裂等多种生理进程，具有多种重要的生理功能，进一步的研究显示，多胺修饰抗肿瘤化合物后能赋予化合物一些新的功能，因此，多胺在抗肿瘤方面的研究越来越多的引起人们的关注。

发明内容

有鉴于此，本发明目的在于提出一类萘酰亚胺取代的“黄酮-多胺”缀合物。

为达到上述目的，本发明创造的技术方案是这样实现的：

一类萘酰亚胺取代的“黄酮-多胺”缀合物，具有式I所示结构：

其中a取0、1或2；m取1、2或3；n取1、2、3或4；R₁为X取1、2或3。

具体的，所述R₁为

上述萘酰亚胺取代的“黄酮-多胺”缀合物的合成路线如下：

其制备方法包括如下步骤：

(1b)化合物6与三氯氧磷，N,N-二甲基甲酰胺于90～95℃反应1-5h后倾入水中，减压抽滤得化合物7；

(2b)化合物7在KOH溶液中与反应制得橘红色固体，此固体在丙酮中在双氧水作用下得化合物8；

(3b)化合物8在丙酮中与硫酸二甲酯反应制备化合物9；

(4b)化合物9在冰醋酸液中以重铬酸钾氧化制备化合物10；

(5b)化合物10与于无水乙醇中回流，产物柱分离纯化得化合物11；化合物11在无水乙醇与4M盐酸的混合液中搅拌，过滤，用无水乙醇洗涤即得结构为式I所示的目标化合物12。

其中，步骤(5b)中化合物10与的摩尔比为1︰(1-2)。

所述萘酰亚胺取代的“黄酮-多胺”缀合物在制备抗肿瘤药物方面的应用。

所述萘酰亚胺取代的“黄酮-多胺”缀合物在制备抗肿瘤药物先导化合物方面的应用。

进一步的，所述肿瘤是指人结肠癌、人肝癌、人宫颈癌。

上述制备方法步骤(5b)中的化合物的合成路线如下(合成路线中常见的结构可以通过常规渠道购买)：