[发明专利]一种与羰基金属核心配位的双功能连接剂的配合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种与羰基金属核心配位的双功能连接剂的配合物及其制备方法，属于放射性药物化学技术领域；双功能连接剂为N，N'‑双[2‑羟基‑5‑(羧乙基)苄基]乙二胺‑N，N'‑二乙酸，其结构式如下：其中，所述R₁和R₂中至少有一个是具有靶向性的小分子或多肽或蛋白大分子，金属为锝或铼。本发明首次成功得到羰基锝/铼核心标记的HBED‑CC配合物，并因此实现了同一标记前体的不同核素(⁶⁸Ga、^99mTc/Re)的标记，针对同一靶点两种显像方式(PET/SPECT)互为补充，^188/186Re的配合物则可以用于放射性治疗药物研究。为Tc‑99m单光子放射性示踪剂和Re‑188/186放射治疗药物的发展提供了一个新的思路，同时也拓宽了HBED‑CC衍生物作为放射性药物标记前体的应用范围。

技术领域

本发明涉及一种与羰基金属核心配位的双功能连接剂的配合物及其制备方法，特别涉及一种羰基锝/铼核心标记的双功能连接剂的配合物及其制备方法，属于放射性药物化学技术领域。

背景技术

分子核医学是利用放射性核素示踪技术从分子水平上认识疾病，阐明靶器官或组织的血流、代谢、受体密度与功能的变化、基因的异常表达、生化代谢变化与细胞信息传导等机制，为疾病的早期诊断、疗效评估与基础研究提供分子水平上的相关信息，是当今世界医学领域研究的前沿、热点课题，是现代分子医学的追求目标。因此，它是分子影像学的重要组成部分，是现代医学影像学发展的重要标志。分子核医学的核心技术是设计、研发高特异性分子探针,即显像剂(显像药物)，这是制约核医学发展的重要因素。

目前最为常用的核医学分子成像技术是PET/CT(正电子发射计算机断层显像)和SPECT/CT(单光子发射计算机断层显像)。应用最广泛的PET显像剂是¹⁸F-脱氧葡萄糖(FDG)，它在诊断和监测癌症进展中的应用十分广泛。但在近十几年中，随着⁶⁸Ge/⁶⁸Ga发生器的商业化，正电子发射放射性核素Ga-68(t_1/2＝68min，β⁺，511keV)已成为新的PET显像药物研究的热点核素，Ga-68的核素来源方便、相对廉价，无需回旋加速器。这一类金属放射性核素标记的分子探针是通过一个双功能连接剂将靶向基团分子与放射性金属核素相连接，形成一个具有靶向性的稳定金属配合物，如图8所示。2016年，[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE已被FDA批准用于诊断神经内分泌肿瘤，这一事件充分体现出了金属配合物在各种临床应用中的重要性。

N，N'-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N，N'-二乙酸(HBED-CC)在Ga-68标记的放射性药物的制备中是一种常用的双功能连接剂。在室温下可以使用Ga-68对HBED-CC及其衍生物进行快速有效的放射性标记，并且标记物具有很高的体内稳定性。

近年来，一种以前列腺特异性膜抗原为靶点的肿瘤显像剂⁶⁸Ga-PSMA-11，由于其优良的生物学性质，受到了世界范围内的广泛关注。(Afshar-Oromieh et al，Eur J NuclMed Mol Imaging(2017)44:1258–1268)这一放射性示踪剂的分子结构中使用的双功能连接剂正是HBED-CC。