[发明专利]一种与羰基金属核心配位的双功能连接剂的配合物及其制备方法

权利要求书

1.一种与羰基金属核心配位的双功能连接剂的配合物，其结构式如下：

或者

或者

或者

或者

其中，

2.权利要求1所述羰基锝核心标记的双功能连接剂的配合物的制备方法，其步骤如下：

(1)含有取代基团的N，N'-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N，N'-二乙酸的制备

在3-(4-羟基苯基)丙酸的甲醇溶液中加入BF₃·Et₂O，在室温下搅拌后，除去溶剂，通过快速色谱进行纯化，得到甲基化产物3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯；

在3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯的乙腈溶液中加入MgCl₂，多聚甲醛和三乙胺，将混合物加热回流，用水稀释，然后用盐酸酸化，用乙醚萃取，然后将有机层用MgSO₄干燥并过滤，浓缩滤液，并通过快速色谱纯化残余物，得到3-(3-甲酰基-4-羟基苯基)丙酸甲酯；

将乙二胺在室温下加入到溶解在MeOH中的3-(3-甲酰基-4-羟基苯基)丙酸甲酯，50℃搅拌过夜，将缩合反应得到的二席夫碱在冰浴中冷却，分批加入NaBH₄，并于在室温下搅拌过夜，混合物利用乙酸乙酯萃取，将有机层用MgSO₄干燥、过滤，浓缩滤液，得到的残余物通过快速色谱纯化得到3,3'-(((乙烷-1,2-二基双(氮杂二基))双-二甲基(亚甲基))二(4-羟基-3,1-亚苯基))二丙酸酯；

在3,3'-(((乙烷-1,2-二基双(氮杂二基))双-二甲基(亚甲基))二(4-羟基-3,1-亚苯基))二丙酸酯的乙腈溶液中加入溴乙酸叔丁酯和Na₂CO₃，然后将混合物在60℃加热，过夜，冷却至室温并过滤，浓缩滤液，通过快速色谱纯化残余物得到3,3'-(((2,2,13,13-四甲基-4,11-二氧代-3,12-)二甲基二氧杂-6,9-双氮杂十四烷-6,9-二基)二(亚甲基))二(4-羟基-3,1-亚苯基))二丙酸酯；

3,3'-(((2,2,13,13-四甲基-4,11-二氧代-3,12-)二甲基二氧杂-6,9-双氮杂十四烷-6,9-二基)二(亚甲基))二(4-羟基-3,1-亚苯基))二丙酸酯的甲醇/氢氧化钠(1N)(1/1)溶液在室温下搅拌，脱去甲基，然后将盐酸加入到反应混合物中调节pH＝4-5，用EtOAc萃取所得混合物，然后将有机层用MgSO₄干燥并过滤，浓缩滤液，得到残余物通过快速色谱纯化，得到3,3'-(((2,2,13,13四甲基-4,11-二氧代-3,12-二氧杂-6,9-双氮杂十四烷-6,9-二基)二(亚甲基))二(4-羟基-3,1-亚苯基))二丙酸酯；

然后，通过3,3'-(((2,2,13,13四甲基-4,11-二氧代-3,12-二氧杂-6,9-双氮杂十四烷-6,9-二基)二(亚甲基))二(4-羟基-3,1-亚苯基))二丙酸酯分别制备含有取代基团的N，N'-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N，N'-二乙酸；

(2)[^99mTc][Tc(CO)₃(H₂O)₃]⁺中间体溶液的制备

将反应比的Na₂CO₃，NaBH₄和酒石酸钾钠溶解在盐水中，通CO气体，然后加入适量的[^99mTc]NaTcO₄的生理盐水溶液，将混合物在60-90℃下反应，冷却至室温后，将溶液酸化至pH＝7-8，得到[^99mTc][Tc(CO)₃(H₂O)₃]⁺中间体溶液；

(3)含有取代基团的N，N'-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N，N'-二乙酸的羰基锝核标记配合物的制备

向步骤(2)中制备的[^99mTc][Tc(CO)₃(H₂O)₃]⁺中间体溶液中分别加入适量的步骤(1)制备的含有取代基团的N，N'-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N，N'-二乙酸，将反应混合物加热，得到含有取代基团的N，N'-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N，N'-二乙酸的羰基锝核标记配合物；

所述步骤(1)中所述含有取代基团的N，N'-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N，N'-二乙酸的结构如下：

所述

或者，所述

或者，所述

3.权利要求1所述羰基铼核心标记的双功能连接剂的配合物的制备方法，其步骤如下：

(1)含有取代基团的N，N'-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N，N'-二乙酸的制备

在3-(4-羟基苯基)丙酸的甲醇溶液中加入BF₃·Et₂O，在室温下搅拌后，除去溶剂，通过快速色谱进行纯化，得到甲基化产物3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯；

在3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯的乙腈溶液中加入MgCl₂，多聚甲醛和三乙胺，将混合物加热回流，用水稀释，然后用盐酸酸化，用乙醚萃取，然后将有机层用MgSO₄干燥并过滤，浓缩滤液，并通过快速色谱纯化残余物，得到3-(3-甲酰基-4-羟基苯基)丙酸甲酯；

将乙二胺在室温下加入到溶解在MeOH中的3-(3-甲酰基-4-羟基苯基)丙酸甲酯，50℃搅拌过夜，将缩合反应得到的二席夫碱在冰浴中冷却，分批加入NaBH₄，并于在室温下搅拌过夜，混合物利用乙酸乙酯萃取，将有机层用MgSO₄干燥、过滤，浓缩滤液，得到的残余物通过快速色谱纯化得到3,3'-(((乙烷-1,2-二基双(氮杂二基))双-二甲基(亚甲基))二(4-羟基-3,1-亚苯基))二丙酸酯；

在3,3'-(((乙烷-1,2-二基双(氮杂二基))双-二甲基(亚甲基))二(4-羟基-3,1-亚苯基))二丙酸酯的乙腈溶液中加入溴乙酸叔丁酯和Na₂CO₃，然后将混合物在60℃加热，过夜，冷却至室温并过滤，浓缩滤液，通过快速色谱纯化残余物得到3,3'-(((2,2,13,13-四甲基-4,11-二氧代-3,12-)二甲基二氧杂-6,9-双氮杂十四烷-6,9-二基)二(亚甲基))二(4-羟基-3,1-亚苯基))二丙酸酯；

3,3'-(((2,2,13,13-四甲基-4,11-二氧代-3,12-)二甲基二氧杂-6,9-双氮杂十四烷-6,9-二基)二(亚甲基))二(4-羟基-3,1-亚苯基))二丙酸酯的甲醇/氢氧化钠(1N)(1/1)溶液在室温下搅拌，脱去甲基，然后将盐酸加入到反应混合物中调节pH＝4-5，用EtOAc萃取所得混合物，然后将有机层用MgSO₄干燥并过滤，浓缩滤液，得到残余物通过快速色谱纯化，得到3,3'-(((2,2,13,13四甲基-4,11-二氧代-3,12-二氧杂-6,9-双氮杂十四烷-6,9-二基)二(亚甲基))二(4-羟基-3,1-亚苯基))二丙酸酯；

然后，通过3,3'-(((2,2,13,13四甲基-4,11-二氧代-3,12-二氧杂-6,9-双氮杂十四烷-6,9-二基)二(亚甲基))二(4-羟基-3,1-亚苯基))二丙酸酯分别制备含有取代基团的N，N'-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N，N'-二乙酸；

(2)将五羰基溴化铼的水溶液下回流，然后将步骤(1)制备的含有取代基团的N，N'-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N，N'-二乙酸加入到含有Re(CO)₃(H₂O)₃Br中间体的反应溶液中，将混合物酸化至pH＝4-6，加热，得到含有取代基团的N，N'-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N，N'-二乙酸的羰基铼核心标记配合物；

所述步骤(1)中所述含有取代基团的N，N'-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N，N'-二乙酸的结构如下：

所述

或者，所述

或者，