[发明专利]一种来那度胺的制备方法

说明书

本发明公开了一种来那度胺的合成方法，所述的方法为：将式1所示的化合物与氯化亚砜、醇溶剂反应得到式2所示的化合物；式2所示的化合物与氯甲酸酯反应得到酸酐，然后还原得到式3所示的化合物；所述式3所示的化合物与氯化试剂反应，得到式4所示的化合物；所述式4所示的化合物与式5所示的化合物缩合反应，得到式6所示的化合物；所得式6所示的化合物在氢气条件下还原得到式7所示的来那度胺。本发明所用起始原料廉价易得，合成步骤简短，操作简单，收率高，生产成本低，易于工业化生产。

(一)技术领域

本发明涉及医药技术领域。具体而言，涉及制备来那度胺的方法。

(二)技术背景

骨髓疾病是一种血液癌症，任何引起成熟血细胞或各系祖细胞生成异常的疾病或状态都可以引起骨髓疾病，出现各种异常。它虽然是可以治疗的，但是经过多次化疗，患者会出现严重的精神损伤，血液配型治疗费用高昂，给患者的家庭带来了巨大的负担。骨髓疾病严重威胁着人们的生命安全，成为威胁人类健康的一个劲敌。

来那度胺(lenadiomide)，商品名为revlimid,化学名为3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮，结构式如下所示。来那度胺是一种有抗血管生成、免疫调节及直接杀死肿瘤细胞等多重作用的免疫调节药。它由美国Celgene公司开发，于2005年12月获得美国FDA批准，用于治疗多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征。它是沙利度胺的加强版，具有抗癌潜力，与沙利度胺相比，其不良反应更少，研究证明其不会引起婴儿出生缺陷。

由于在骨髓肿瘤方面的疗效，使其具有广阔的市场前景，是近几年药物合成领域的一个热点，引起了许多化学者的关注，在合成方面相继有文献出稿。本文按照原料及中间体的不同将其分为三条合成路线，进行简单综述。

文献(BioorganicMedicinal Chemistry Letters,2011,21(3):1019-1022.)采用2-甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯为原料，该原料合成成本高，合成难度大，价格贵。并且采用NBS溴化，会出现多溴取代物，反应选择性不好。

专利WO20060052609以N-苄氧羰基-L-谷氨酰胺为原料，与2-溴甲基-3硝基苯甲酸甲酯先分子间缩合生成二氢异吲哚环，然后经低温分子内缩合，最后还原硝基得来那度胺。此路线步骤较长，操作繁琐，成本较高，不利于工业化生产。

专利CN101580501以4-硝基-异吲哚-1-酮为原料，经硝基还原、与a-溴代戊二酸二甲酯缩合、氨解、环化得到来那度胺。此方法原料昂贵，收率低，成本高，不易工业化生产。

目前制备来那度胺的方法虽然很多，但存在着制备工艺复杂、合成效率低、生产成本高、等缺点。因此，目前制备来那度胺的方法仍有待改进。

(三)发明内容

本发明的目的是提供一种新的来那度胺的合成方法，以克服现有技术中存在的反应条件苛刻、操作繁琐、污染严重、收率低、成品质量不稳定、难以工业化生产的问题。

为实现上述目的，本发明采用如下技术路线：

一种制备式7所示的来那度胺的新方法，所述的合成方法按如下步骤进行：

(a)将式1所示的化合物与氯化亚砜、醇溶剂反应得到反应液A，经后处理得到式2所示的化合物；