[发明专利]一种来那度胺的制备方法

权利要求书

1.一种制备式7所示的来那度胺的方法，其特征在于：所述的方法按如下步骤进行：

(a)将式1所示的化合物与氯化亚砜、醇溶剂反应得到反应液A，经后处理得到式2所示的化合物，所述式1所示的化合物与二氯亚砜的物质的量之比为1：1～5；

(b)将步骤(a)所得式2所示的化合物溶于有机溶剂A中，加入有机碱A和氯代甲酸酯，于-15～15℃下反应3～5h，然后缓慢加入硼氢化钠，于-15～5℃下反应1～5h，向得到的产物中加入甲醇淬灭，得到反应液B，经后处理得到式3所示的化合物；所述式2所示的化合物与有机碱A、氯代甲酸酯的物质的量之比为1：1.0～5.0：1.0～5.0；

(c)将步骤(b)得到的式3所示的化合物溶于有机溶剂B中，温度调至0℃，缓慢滴加氯化亚砜，在100～150℃下搅拌2h，减压蒸馏，除去有机溶剂B和氯化亚砜，将得到的浓缩残渣用水浴冷却并将内温保持在60℃，滴加甲醇，在50℃搅拌1h，然后冷却到25℃，加入甲苯，得到反应液C经后处理得到式4所示的化合物；所述式3所示的化合物与氯化亚砜、甲醇的物质的量之比为1：1～5：1～10；

(d)将步骤(c)所得式4所示的化合物与式5所示的化合物缩合反应，得到式6所示的化合物；

(e)将步骤(d)所得式6所示的化合物在氢气条件下还原得到式7所示的来那度胺；

所述醇溶剂为甲醇，R1为甲基。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(a)所述的方法为：将式1所示的化合物溶于醇溶剂中，冰浴下滴加二氯亚砜，于30～100℃下反应4～8h，得到反应液A，冷却至室温，加水除去二氯亚砜，减压浓缩，加大量水洗涤浓缩物，抽滤，得到式2所示的化合物；所述的醇溶剂的体积用量以式1所示的化合物的质量计为5～10mL/g。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(b)中，所述的有机溶剂A为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、甲苯或乙酸乙酯；所述有机溶剂A的体积用量以式2所示的化合物的质量计为2～6mL/g。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(b)中，所述的有机碱A为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺或吡啶。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(b)中，所述的氯代甲酸酯为氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯或氯甲酸叔丁酯。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(c)中，所述的有机溶剂B为二甲苯、甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃；所述有机溶剂B的体积用量以式3所示的化合物的质量计为2～6mL/g。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(c)中，所述反应液C的后处理方法为：将得到的反应液C缓慢滴入质量分数为3％碳酸钾水溶液中，将甲苯层分离取出，将得到的甲苯层用饱和食盐水洗涤，减压浓缩，得到式4所示的化合物。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(d)所述的方法为：将式5所示的化合物溶于有机溶剂C中，加入有机碱B，室温搅拌混合均匀，得到反应混合物，温度调至80℃，将步骤(c)得到的式4所示的化合物溶于有机溶剂C中，得到的混合物后缓慢滴加到所述的反应混合物中，滴完后保温10h，冷却至室温，缓慢加入水，搅拌0.5h，过滤得灰白色固体产物，烘干，得式6所示的化合物；所述式4所示的化合物与式5所示的化合物、有机碱B的物质的量之比为1：1.0～4：1.0～5；所述的有机碱B为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺或吡啶。

9.如权利要求8所述的方法，其特征在于：步骤(d)中，所述的有机溶剂C为乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或任意几种的混合物；所述的有机溶剂C的体积用量以式4所示的化合物的质量计为2～6mL/g。

10.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(e)的方法为：将步骤(d)所得式6所示的化合物溶于有机溶剂D得到混合液，再向所述的混合液中加入催化剂，在0.2～0.8MPa的氢气压力下，在10～50℃下反应5～8小时，得反应液E，经后处理得到式7所示的化合物；所述的催化剂为5～10％Pd/C、5-10％Pt/C或雷尼镍；所述的式6所示的化合物与催化剂的质量之比为1：0.01～0.2；所述的有机溶剂D为甲醇、乙醇、丙醇或乙酸乙酯；所述的有机溶剂D的体积用量以式6所示的化合物的质量计为2～6mL/g。