[发明专利]β-咔啉衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明公开了一种具有通式（Ⅰ）结构的6‑氯‑9‑甲基‑9H‑β‑咔啉‑3‑羧酸甲酯衍生物或其可药用盐，及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。其中R₁，R₂，R₃如说明书中所定义。

技术领域

本发明属于药物技术领域，更具体地说是β-咔啉衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

肿瘤是人体器官组织的细胞在外来和内在有害因素的长期作用下所产生的一种以细胞过度增殖为主要特点的新生物。这种新生物与受累器官的生理需要无关，不按正常器官的规律生长，丧失正常细胞的功能，破坏了原来的器官结构，有的可以转移到其它部位，危及生命。肿瘤可以分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类，良性肿瘤对人体健康影响较小，而癌症则属于恶性肿瘤。据不完全统计，全世界每年约有2000万的恶性肿瘤新发病例。

肿瘤的治疗主要有手术治疗、放射治疗和药物治疗。上世纪60年代，更多的新药付诸临床应用，并且改单一用药为联合用药，不仅提高了疗效，降低了毒副作用，而且扩大了治疗范围，使诸如急性淋巴细胞白血病、绒毛膜癌等肿瘤已有治愈的可能。化学疗法的主要优点在于既可治疗实体瘤，非实体瘤，也有望治疗转移瘤。传统的抗肿瘤药物主要有以下几类：1．直接作用于DNA破坏其结构和功能的药物（如：烷化剂、金属铂化合物、拓扑异构酶抑制剂）；2．干扰DNA和核酸合成的药物（如：嘌呤、嘧啶、叶酸拮抗剂）；3．抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物（紫杉醇类似物）；4．其它（如：激素类药物）。但由于肿瘤细胞増长快、易变异，因而产生多药耐药，造成肿瘤化疗失败，同时大多数抗肿瘤药的治疗指数较小，且选择性低，在杀伤肿瘤细胞的同时，也损伤正常组织，尤其是增殖迅速的组织细胞，在治疗量时即可引起较多的不良反应。因此，开展抗肿瘤药物的研究，具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的就是提供β-咔啉衍生物或其可药用盐，其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。以便为人类治疗肿瘤疾病提供更多的药物选择。

本发明的β-咔啉衍生物具有式（Ⅰ）的结构：

其中，R₁选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环己基、苯基、苄基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-溴苯基、3溴苯基或4-溴苯基；

R₂选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基；

R₃选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。

R₁、R₂、R₃各自任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、酯基、直链或支链（C₁-C₆）烷基、直链或支链（C₁-C₆）烷氧基。

优选地，R₁所代表的基团选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环己基、苯基、苄基。

更优选地，本发明的6-氯-9H-β-咔啉-3-羧酸酯衍生物或其可药用盐选自以下化合物：

6-氯-1-苄基-9-甲基-9H-β-咔啉-3-羧酸甲酯；

6-氯-1-乙基-9-甲基-9H-β-咔啉-3-羧酸甲酯；

6-氯-1-丙基-9-甲基-9H-β-咔啉-3-羧酸甲酯；

6-氯-1-丁基-9-甲基-9H-β-咔啉-3-羧酸甲酯；

6-氯-1-异丙基-9-甲基-9H-β-咔啉-3-羧酸甲酯；

6-氯-1-特丁基-9-甲基-9H-β-咔啉-3-羧酸甲酯；