[发明专利]一种微通道硝化反应合成2-乙基-5-硝基苯胺的方法

说明书

本发明公开了一种微通道硝化反应合成2‑乙基‑5‑硝基苯胺的方法，其属于医药中间体合成的技术领域。本发明方法在高通量微通道反应器内，以2‑乙基苯胺，硝酸，硫酸为起始原料，在几十秒到几分钟的短暂反应时间内硝化合成2‑乙基‑5‑硝基苯胺。本发明的物料经过计量泵通入微通道反应器后，经过预冷，混合，硝化反应后处理得到2‑乙基‑5‑硝基苯胺产品。本发明具有操作简单安全，高效连续化生产产品，除此之外，本发明方法的环境污染明显降低。

技术领域

本发明属于医药中间体合成的技术领域，具体涉及一种在高通量连续流的微通道反应器中，利用硝酸硝化2-乙基苯胺的浓酸合成2-乙基-5-硝基苯胺的工艺。

背景技术

2-乙基-5-硝基苯胺是专利药帕唑帕尼的重要中间体，帕唑帕尼是由葛兰素史克公司研发的一种可干扰顽固肿瘤存活和生长所需的新血管生成的新型口服血管生成抑制剂，靶向作用于血管内皮生长因子受体(VEGFR)，通过抑制对肿瘤供血的新血管生成而起作用。适用于晚期肾细胞癌(一种在肾小管中发现癌细胞的肾癌类型)、软组织肉瘤(STS)、上皮性卵巢癌和非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗。

目前该中间体的主要生产方法有硝酸钾法，混酸法，及催化硝化法。

硝酸钾法：采用浓硫酸作为溶剂，保持低温的条件下缓慢加入硝酸钾固体，使之生成硝酸，从而使原料发生硝化，生成目标产物。该方法特点是加入大量固体，生成大量固体，在后处理阶段需要除去，造成浪费，且加料过程中物料较难控制。

混酸法(见下式)：在一定浓度的硝酸中添加硫酸、醋酸、磷酸、醋酐等组合成混酸体系将2-乙基苯胺转化为2-乙基-5-硝基苯胺。因为混酸硝化硝化能力强，反应速度快，生产能力高的优点，硝化产生的废酸可以回收利用，且硝酸用量接近理论量。硝化反应可以平稳进行。浓硫酸可以溶解多数的有机物能是硝化反应易于进行，这是因为增加了有机物与硝酸的相互接触面积。因此，尽管对设备腐蚀严重和污染环境问题等，依然在工业上仍然是使用最广的工艺。

催化剂硝化法：目前，芳烃硝化工业的生产主要是利用硝酸或硝酸-硫酸的混酸来硝化芳烃。这种硝化体系中大量的有机化合物的废酸废水，对设备腐蚀性极强，污染环境，而且区域选择性不高。国外的研究者为改善硝化反应的选择性，正着手将无机固体物应用于芳烃硝化的领域。目前国内研究工作者已经尝试了多种多样的催化剂硝化，例如金属氧化物催化剂、离子液体催化剂沸石分子筛催化剂、粘土类催化剂、杂多酸催化剂、金属盐催化剂等。

迄今为止，尚未见以微通道连续流的方式进行2-乙基苯胺转化为2-乙基-5-硝基苯胺的方法的研究。

发明内容

本发明目的是提供一种在高通量微通道连续流反应器中进行2-乙基苯胺硝化为2-乙基-5-硝基苯胺，与现有的工艺相比较，该工艺具有反应条件精确控制，减少有机废液的排放，连续安全的方式生产，改善和避免硝化过程中物料的强腐蚀性，硝化反应本身放热巨大，其生产放大过程中安全放热较难控制等因素，且在极短的时间内转化率高，2-乙基-5-硝基苯胺选择性高。

本发明中采用微通道反应器合成2-乙基-5-硝基苯胺的方法是按照下述步骤进行的：

步骤(1)以2-乙基苯胺的酸溶液和混酸作为反应物料，所述混酸是硝酸和硫酸配置的，利用计量泵将反应物料通入微通道反应器中各直通道模块中进行预冷，设定温度由外部换热器进行控制，换热介质为导热油，通过流量控制2-乙基苯胺浓酸溶液与硝酸的摩尔比，经由各自计量泵同步进入增强传质型模块内进行混合反应，混合反应的温度同样由外部换热器进行控制；

步骤(2)继续通过一系列增强传质型微通道模块以及直流型微通道模块，反应过程完成后，产物从反应器的出口流出；