[发明专利]一种抗流感药物的合成方法

说明书

本发明公开了一种新型抗流感药物巴洛沙韦酯的合成方法，以硫代水杨酸化合物1和1‑(卤代甲基)‑2,3‑二氟苯化合物2为起始原料直接对接得到化合物3，然后利用PPA关环得到7,8‑二氟二苯并[b,e]硫杂卓‑11(6H)‑酮化合物4，再利用手性酶的催化下得到关键的手性硫卓中间体化合物5。接着将化合物5通过Mitsubobu反应与关键手性片段化合物6直接缩合得到化合物7，最后脱去烷基保护并与((甲氧羰基)氧)4‑甲苯磺酸甲酯缩合得到最终产品化合物9巴洛沙韦酯。本合成路线降低了路线工艺操作放大难度，降低副产物生成提高了产品纯度，降低了路线成本，具体路线：

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种用于新型抗流感药物巴洛沙韦酯关键中间体及原料药的化学合成方法。

背景技术

2018年2月，由日本盐野义制药(Shionogi)研发并与瑞士罗氏共同研究的新型抗流感药物巴洛沙韦酯(Baloxavir marboxil商品名：Xofluza)在日本得到了加速批准并获批上市。巴洛沙韦酯是一款创新的Cap依赖型核酸内切酶抑制剂，也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的新药。2018年6月，美国食品药品监督管理局(FDA)接受巴洛沙韦酯的新药上市申请，并授予其优先审评资格。如果获批，巴洛沙韦酯将成为首个口服单剂抗病毒药物，同时也是近20年来首个具有创新作用机制的抗流感药物，极具市场前景。

巴洛沙韦酯化学名为：(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-基)-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]恶嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧代)甲基碳酸甲酯，结构式如下：

日本专利JP6212678报道了巴洛沙韦酯的合成方法，利用3,4-二氟苯甲酸为原料在LDA作用下与DMF反应得到2-甲酰基-3,4-二氟苯甲酸，然后与苯硫酚形成硫代缩醛后再利用硼烷还原并分离得到2-苯硫甲基-3,4-二氟苯甲酸，再PPA 关环得到7,8-二氟二苯并[b,e]硫杂卓-11(6H)-酮，最后在硼氢化钠还原下得到关键硫卓片段7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇。利用3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸经过酯化后与肼基甲酸叔丁酯反应得到3-(苄氧基)-1-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯水合物，然后与2-(2,2-二甲氧基乙氧基)乙胺发生氨酯交换反应，再在甲磺酸作用下环合得到7-(苄氧基)-3,4,12,12a- 四氢-1H-[1,4]恶嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮半水合物，接着与 (R)-四氢呋喃-2-甲酸缩合后结晶拆分再脱去手性辅基得到关键手性母环分子 (R)-7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]恶嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪 -6,8-二酮。然后利用该关键母环分子在格氏试剂作用下与正己醇发生交换反应，再与关键硫卓片段7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇对接，最后脱丁基并与氯甲酸碳酸甲酯缩合得到最终产品巴洛沙韦酯。该方法步骤较长，关键硫卓片段的制备成本较高，而且需要使用恶臭、剧毒试剂苯硫酚，工业放大比较困难；另外关键硫卓片段为消旋体，后续的对接反应涉及手性诱导虽然具有一定选择性，不仅部分硫卓片段物料浪费而且还有部分光学异构体生成，这样总体收率较低，原料利用率不高，工艺成本较高。专利路线如下所示：

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种巴洛沙韦酯新中间体及巴洛沙韦酯的新合成方法，该合成方法操作简单，不仅总收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产。

本发明的目的之一是关于巴洛沙韦酯新中间体化合物5的合成方法，包括如下步骤：

(1)将硫代水杨酸1与化合物式2在合适的条件下进行缩合反应得到中间体化合物式：