[发明专利]一种抗流感药物的合成方法

权利要求书

1.一种巴洛沙韦酯的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)将硫代水杨酸1与化合物2在合适的条件下进行缩合反应得到中间体化合物3：

其中，X为氯、溴、碘、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；

(2)将中间体化合物3在多聚磷酸作用下发生PPA关环得到中间体化合物4或者将中间体化合物3先转化为酰氯后在氯化铝作用下发生傅克酰基化反应得到中间体化合物4；

(3)将中间体化合物4在酮还原酶的催化下进行反应得到中间体化合物5；

(4)将化合物5与化合物6通过Mitsubobu反应缩合得到化合物7；

其中，化合物7中R¹表示烷基，选自甲基、乙基、正丁基或苄基；

(5)将化合物7在氯化镁的作用下脱保护得到化合物8；

(6)将化合物8在碱性体系下与((甲氧羰基)氧)4-甲苯磺酸甲酯发生缩合反应得到化合物9巴洛沙韦酯；

2.根据权利要求1所述的巴洛沙韦酯的合成方法，其特征在于所述步骤1)的缩合反应中用到的碱选自碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMAP、DBU或DABCO；反应溶剂选自二氯甲烷、丙酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或甲苯；反应温度为-10～110℃。

3.根据权利要求1所述的巴洛沙韦酯的合成方法，其特征在于所述步骤2)中的PPA关环反应选无溶剂或选用二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或1,4-二氧六环作为反应溶剂；反应温度为0～160℃；所述步骤2)中的傅克酰基化反应选草酰氯或氯化亚砜作为制备酰氯的试剂；无溶剂或选用二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿作为反应溶剂；反应温度为0～160℃。

4.根据权利要求1所述的巴洛沙韦酯的合成方法，其特征在于所述步骤3)的酮还原酶的催化反应中，酶选自羰基还原酶RtSCR9、EBSDR8或PpYSDR；氢源选自乙醇、异丙醇或葡萄糖；选择磷酸氢二钠和磷酸二氢钠作为缓冲体系；反应溶剂选自水或丙酮、甲醇、乙醇或异丙醇与水的混合溶剂；反应温度为0～45℃。

5.根据权利要求1所述的巴洛沙韦酯的合成方法，其特征在于所述步骤5)的缩合反应缩合剂选用三苯基膦/DIAD或三苯基膦/DEAD；反应溶剂选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯或二甲苯；反应温度一般在-10～110℃。

6.根据权利要求1所述的巴洛沙韦酯的合成方法，其特征在于所述步骤5)的脱保护反应中的反应溶剂选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮；反应温度为0～130℃。

7.根据权利要求1所述的巴洛沙韦酯的合成方法，其特征在于所述步骤6)中的缩合反应碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯，叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMAP、DBU或DABCO；反应溶剂选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或甲苯；反应温度为-10～110℃。