[发明专利]一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法

说明书

本发明属于5‑溴‑7‑氮杂吲哚制备技术领域，具体涉及一种5‑溴‑7‑氮杂吲哚的制备方法。该方法包括如下步骤：以2‑氨基‑5‑溴吡啶为原料，依次经1)碘试剂引入碘；2)与甲基丁炔醇发生偶联反应；3)在无机强碱催化下发生闭环反应制得5‑溴‑7‑氮杂吲哚；其中，步骤2)中偶联反应中采用的催化剂为双(苯甲腈)二氯化钯或[1,1'‑双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物。本发明步骤1)中以较便宜的2‑氨基‑5‑溴吡啶为原料，高催化效率的催化剂、易于处理的溶剂，各步骤纯化步骤简单，收率高，最终制得的产品5‑溴‑7‑氮杂吲哚的收率可达到93％以上。

技术领域

本发明属于5-溴-7-氮杂吲哚制备技术领域，具体涉及一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法。

背景技术

5-溴-7-氮杂吲哚是一类抗肿瘤药物的重要中间体，目前，国内外文献报道的5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法很多，典型的合成起始原料主要有两种：一种是7-氮杂吲哚为起始原料；另一种是以2-氨基-5-溴吡啶为起始原料，但这些方法均存在成本高、收率低、难以工业化生产等问题，具体如以：

方法1(文献JACS，2006，128，14426-14427)

该方法的缺点在于：第一步需要上三分子溴，溴原子利用率低，污染大，成本高；第二步用锌粉脱去两分子的溴，固废多；第三步用硼烷还原，危险性大；第四步用醋酸锰氧化，收率低，固废多。

方法2(专利CN105461718，WO2004078757和CN107987076等)

该方法的缺点在于：第一步采用氢化还原，氢化属于高危反应，工业化较难，第二步溴化收率不高，且难以避免4位和6位的溴化异构体生成，且1位的氮需要保护；第三步用醋酸锰氧化，收率低，固废多。

方法3(专利201200253167)

该方法的缺点在于：第一步反应不彻底，收率较低，纯化较难；第二步溴化同样存在多个异构体，难以去除。

方法4(专利WO2011110479和WO2011109932等)

该路线起始原料较贵，第二步涉及到高温反应，且收率较低，产品提纯困难。

发明内容

为了解决现有技术中的上述问题，本申请的发明目的在于提供一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法，且该方法具有原料易得、成本低、反应温和、操作简单、产物收率高、易于工业化生产等优点。

为了实现上述发明目的，本发明提供了如下技术方案：

一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法，其包括如下步骤：

以2-氨基-5-溴吡啶为原料，依次经1)与碘试剂发生取代反应引入碘，制得3-碘-2-氨基-5溴吡啶；

2)3-碘-2-氨基-5溴吡啶与甲基丁炔醇发生偶联反应，制得4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇；

3)所述4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇发生闭环反应制得5-溴-7-氮杂吲哚；

其中，步骤2)中偶联反应中采用的催化剂为双(苯甲腈)二氯化钯或[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物。

优选地，步骤1)中反应采用的溶剂为醋酸。

进一步优选地，步骤1)中原料2-氨基-5-溴吡啶与溶剂醋酸的质量为1:1-10。

优选地，步骤1)中反应采用碘试剂为碘单质。