[发明专利]一种巴洛沙韦中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种巴洛沙韦中间体的合成方法；属于有机化学合成领域。本发明方法以吡啶酮出发，经脱保护，缩合，手性还原得到巴洛沙韦的关键中间体。本发明的工艺路线简短，条件温和，不需要进行手性拆分即可获得较高的手性纯度，在易于产业化的同时，进一步降低巴洛沙韦的生产成本。

技术领域

本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种巴洛沙韦中间体的的合成方法。

背景技术

巴洛沙韦是由盐野义制药开发的一种Cap依赖型核酸内切酶抑制剂，也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的新药，由于其对宿主细胞不造成影响，副作用小，有望取代奥司他韦成为领跑流感领域的王牌药物。

目前对布洛沙韦的合成方法报导较少，尤其是关键中间体的合成仅有原研厂家盐野义制药进行报导。

报导路线一，以邻苯二甲酰胺基乙醇出发，和溴代乙醛缩二甲醇发生取代反应，脱保护后得到一级胺，在酸性条件下和Boc保护的吡啶酮化合物进行缩合反应，得到消旋体，进一步通过手性呋喃甲酸进行化学拆分，得到手性纯的中间体。

该路线在前面步骤使用的邻苯二甲酰亚胺基乙醇碱性条件下不稳定，工艺重复性差；同时在在缩合过程中，得到的是消旋体，需要进一步拆分，损失将近60％的收率才能得到手性纯的中间体。因而该路线的生产成本高，重现性差，不适合产业化。

报导路线二，更换了缩合策略，以吗啉酮为原料，经酰胺基保护，羰基还原，甲基化构建离去基团，然后和脱Boc保护后的吡啶酮进行缩合反应，最后进行化学拆分得到手性纯中间体。

该路线在缩合关环上的策略上更为简便，但在吗啉酮片段的构建使用到-78℃的低温条件，且用到对水和空气敏感的n-BuLi和DIBAL试剂，在放大过程有较大的安全风险；另外，缩合之后得到的依然是消旋体，没有绕过手性拆分的问题，需要消耗一半以上的物料来获得手性纯中间体，生产成本较高。所以，不管是从安全性还是经济上考虑，该路线在产业化依然不容乐观。

综上所述，巴洛沙韦的中间体的现行工艺依然存在着成本高，安全性和可重复性差的弊病，不利于大规模生产，从而制约巴洛沙韦的产业化和提高原料药的生产成本，增加患者的用药负担。

发明内容

为改善巴洛沙韦中间体反应条件苛刻、工艺安全性低、难以生产放大、生产成本高等缺点，本发明开发了新的工艺路线。具体包括以下反应步骤：

步骤1.式A表示的化合物在酸性条件下，脱除Boc保护基，生成式B表示的化合物；

步骤2.式B表示的化合物和式C表示的化合物进行取代反应，再缩合后得到式D表示的化合物；

步骤3.式D表示的化合物在手性催化剂的作用下选择性还原，得到巴洛沙韦中间体；

其中，式A

式B

式C

式D

式C中R表示烷基。

本发明的合成路线为：

步骤1所述的酸包括三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、氯化氢等；优选三氟乙酸。

进一步地，步骤2所述的式C中R表示甲基、乙基、丙基等；优选甲基。