[发明专利]一种丁苯酞衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种丁苯酞衍生物及其制备方法和应用，属于药物化学和药物治疗学领域。本发明丁苯酞衍生物在预防和治疗心脑缺血性疾病、抗血小板聚集药物、抗血栓药物、抗脑缺血药物、抗痴呆药物及抗动脉粥样硬化药物中的应用。药理实验结果表明，本发明丁苯酞衍生物具有非常好的抗血小板聚集和抗血栓活性，临床上可用于制备预防或治疗与血小板聚集有关的疾病的药物。

技术领域

本发明涉一种丁苯酞衍生物及其制备方法和应用，属于药物化学和药物治疗学领域。

背景技术

脑缺血是由缺血导致的脑部供血受阻而迅速发展的脑功能损伤。伴随着人口快速老龄化，脑缺血的发病率呈持续增长趋势，已成为当今全球第一致残和第二致死的重大疾病，对社会及家庭的负担亦进一步加剧。脑缺血的发病机制非常复杂，是一个多因素、多机制、多环节的恶性级联过程。多年来，围绕着脑缺血及再灌注损伤的相关机制研究包括兴奋性毒性、离子失衡、氧化应激、皮层扩散性去极化、炎症反应等。目前临床常用的抗脑缺血药物主要有抗血小板聚集药、溶栓药、神经保护剂、自由基清除剂等，这些药物虽然可以通过不同机制发挥一定的作用，但治疗靶点单一、毒副作用较大，单独使用难以达到满意的疗效。国内外专家学者对脑缺血的发病机制和防治进行了广泛的研究并取得了长足进展，但至今仍然缺乏切实有效的临床防治措施。因此，如何采取新的策略，研究和开发具有多重作用的新型高效防治脑缺血药物是一项当前全世界医药学家普遍关注的重要课题。

丁苯酞，又称3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮(3-n-Butylphthalide，NBP)是从芹菜籽中分离提纯的一种化合物。经人工合成的NBP消旋体(商品名“恩必普”)于2002年上市，是我国脑血管病领域第一个拥有自主知识产权的国家一类新药，并获9项国内和国际专利。研究表明，NBP具有抗血小板聚集、抗血栓、抑制炎症反应、减轻脑水肿、减缓脑梗死及明显地改善脑微循环等多种生物活性。尽管NBP能作用于脑缺血的多个病理环节，但其总体疗效不高，常与其它药物联合使用；此外，NBP难溶于水，限制了其治疗急性脑缺血的广泛应用。为了获得理想的抗脑缺血药物，研究人员对NBP进行了多方面的结构修饰和改造工作。研究发现，通过对NBP两个对映体进行深入的研究表明，(S)-NBP在抗血栓、改善脑微循环、改善线粒体功能以及神经细胞保护作用等方面较(R)-NBP突出，不仅能用于治疗急性脑缺血，而且可用于脑缺血的二级预防。因此，以单一构型的NBP为母核进行结构改造，获得洁性更好的化合物必将成为当前这一领域药物研发的热点。研究发现NBP开环衍生物2-(α-羟正戊基)苯甲酸(HPBA)钾盐，在体内、外均能经酶或化学作用转变成NBP而发挥药效(转化率达90％以上)，具有与NBP类似的生物活性和药代动力学特征，且口服后的生物利用度较NBP提高近一倍。因此，HPBA是一个具有良好开发前景的抗脑缺血先导物。

硫化氢(Hydrogen sulfide，H₂S)作为一种最新发现的内源性气体信号分子，具有广泛生物学效应。近年来研究表明H₂S对于脑缺血-再灌注损伤有积极的作用，其作用机制可能为：H₂S能使血管舒张，可通过改善脑血液循环来保护神经细胞；此外，H₂S是一种内源性过氧化亚硝酸盐清道夫，可以阻断活性氧自由基(ROS)生成的关键途径，从源头上抑制ROS的生成，或与ROS发生反应，直接清除自由基；H₂S具有抗氧化应激的作用，能升高细胞内谷胱甘肽水平，以一种剂量依赖型的方式保护神经细胞免受谷氨酸的氧化毒性作用。因此，H₂S在脑缺血损伤中具有重要的作用。

发明内容

本发明公开了一种硫化氢供体型丁苯酞开环衍生物、其制备方法及应用。药理实验证明，该类化合物具有良好的抗血小板聚集和抗血栓活性。因此，它们可用于预防和治疗与血小板聚集相关的疾病，这类疾病包括心肌梗死、心绞痛、心律失常、冠心病、脑缺血、中风、脑梗死或缺血性神经返行性疾病。

本发明的目的是提供一种丁苯酞衍生物，所述丁苯酞衍生物是在丁苯酞开环化学物HPBA的羧基上引入了硫化氢分子，其化学结构式如通式I所示：