[发明专利]一种依替米星的精制方法

说明书

本发明提供了一种依替米星的精制方法，包括以下步骤：S1：依替米星粗品经酯化反应得依替米星酯；S2：将步骤S1中制得的依替米星酯经溶剂溶解重结晶得依替米星酯晶体；S3：将步骤S2中制得的依替米星酯晶体脱保护反应生成目标产物依替米星精品。采用本发明所揭示的一种依替米星的精制方法所制得的依替米星，通过简单的化学方法即可达到离交柱效果，周期短，且产品稳定性好。

技术领域

本发明属于医药生产技术领域，更具体是涉及一种依替米星的精制方法。

背景技术

依替米星(Etimicin)，别名E-402，抗生素89-07，属氨基糖苷类。化学名称为O-2-氨基-2，3，4，6–四脱氧-6-氨基-α-D-赤型-己吡喃糖基-(1→4)-O-[3-脱氧-4-C-甲基-3(甲氨基)-β-L-阿拉伯吡喃糖基-(1→6)]-2-脱氧-N-乙基-L-链霉胺。

依替米星作用机制是抑制敏感菌正常的蛋白质合成。为广谱抗生素，对大部分G+及G-菌有良好抗菌作用，尤其对大肠杆菌、克雷白肺炎杆菌、沙雷菌属、奇异变形杆菌、沙门菌属、嗜血流感杆菌及葡萄菌属等有较高的抗菌活性，对部分庆大霉素、小诺霉素和头孢唑啉耐药的金葡菌、大肠杆菌和克雷白肺炎杆菌，其体外MIC值仍在本品治疗剂量的血药浓度范围内。对产生青霉素酶的部分葡萄球菌和部分低水平甲氧西林耐药的葡萄球菌(MRSA)亦有一定抗菌活性。

依替米星是通过发酵得到，在发酵过程中产生大量杂质，现有的工艺主要通过离子交换柱层析纯化，周期长达数月，批间质量不稳定，经常出现达不到药用功效，因此，开发新的纯化方法势在必行。

发明内容

本发明的目的在于公开一种依替米星的精制方法，该方法不使用离子交换柱层析纯化，克服了现有技术中使用离子交换柱层析纯化造成周期长、产品质量稳定性差的问题，本发明通过简单的化学方法即可达到离子交换柱层析纯化的效果，周期更短，且产品稳定性好。

为实现上述目的，本发明提供了一种依替米星的精制方法，包括以下步骤：

S1：依替米星粗品经酯化反应得依替米星酯；

S2：将步骤S1中制得的依替米星酯经溶剂溶解重结晶得依替米星酯晶体；

S3：将步骤S2中制得的依替米星酯晶体脱保护反应生成目标产物依替米星精品。

作为本发明的进一步改进，步骤S1中所述酯化反应为：反应瓶中依次加入二氯甲烷、依替米星、催化剂和三氟乙酸，磁力搅拌，加热回流反应2h，TLC判断反应结束，抽滤，滤液水洗至中性，无水硫酸钠干燥过夜，浓缩，得到依替米星三氟乙酸酯。

作为本发明的进一步改进，催化剂为盐酸、浓硫酸、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或者DMAP中的一种或两种以上任意比例的混合物，DMAP为4-二甲氨基吡啶。

作为本发明的进一步改进，步骤S2的具体反应为：反应瓶加入依替米星酯，加入溶剂，加热回流1h，热抽滤，滤液自然降至室温后0℃搅拌过夜析晶，抽滤，滤饼少量乙醇洗涤，得依替米星酯晶体。

作为本发明的进一步改进，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、环己烷、二氧六环或者水中的一种或两种以上任意比例的混合物。

作为本发明的进一步改进，溶剂为环己烷和乙酸乙酯的混合物。

作为本发明的进一步改进，环己烷和乙酸乙酯的体积比为3:1。

作为本发明的进一步改进，步骤S3的具体反应为：反应瓶加入依替米星酯晶体和乙醇，搅拌溶解，继续加入氢氧化钠，回流反应12h，抽滤，滤液浓缩，残渣真空干燥得依替米星精品。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：本申请所揭示依替米星的精制方法仅是通过简单的化学方法即可达到离子交换柱层析纯化的效果，周期更短，且产品稳定性好。