[发明专利]一种紫杉醇中间体的合成方法及其产品

说明书

一种紫杉醇中间体的合成方法，包括以下步骤，1)取10‑去乙酰基巴卡亭Ⅲ，溶于四氢呋喃中，加入催化剂，控制温度为5‑45℃，加入乙酸酐至反应完毕，浓缩、过滤，取滤饼经洗涤、干燥后，得到10‑乙酰基巴卡亭Ⅲ；2)将步骤1)得到的10‑乙酰基巴卡亭Ⅲ溶于有机溶剂中，加入有机碱，控制温度为‑5‑25℃，滴加三乙基氯硅烷至反应完毕，加水稀释，加酸调节pH值至2‑5，萃取，静置分液取有机相，浓缩、过滤，取滤饼经干燥得到目标产品7‑TES‑10‑乙酰基巴卡亭Ⅲ。本发明工艺路线操作简单、反应条件温和，安全、环保，原料价廉易得，废弃物少，适合于大规模工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，特别涉及一种紫杉醇中间体的合成方法及其产品。

背景技术

紫杉醇是细胞抑制剂类抗肿瘤药物，可干扰癌细胞的微管蛋白合成从而发挥抗肿瘤作用，而对正常细胞基本无影响。紫杉醇对大多数实体瘤有强力抑制作用，尤其对晚期卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和卡波济氏肉瘤的疗效确切、副作用较小，同时，它也用于风湿性关节炎、皮肤病症的治疗。7-TES-10-乙酰基巴卡亭Ⅲ是合成紫杉醇的重要中间体，其结构式如下：

目前，7-TES-10-乙酰基巴卡亭Ⅲ通常是利用三乙基氯硅烷先保护7位羟基，再以乙酰氯保护10位羟基，采用这种方法合成选择性差，乙酰氯刺激性大，副反应发生概率大，导致杂质多、产品收率低。

因此，如何简单、温和、安全、环保的合成紫杉醇的中间体是本领域技术人员亟待解决的问题。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种紫杉醇中间体的合成方法，其工艺路线操作简单、反应条件温和，安全、环保，原料价廉易得，废弃物少，适合于大规模工业化生产。

本发明的技术方案是：一种紫杉醇中间体的合成方法，包括以下步骤，

1)取10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ，溶于四氢呋喃中，加入催化剂，控制温度为5-45℃，加入乙酸酐至反应完毕，浓缩、过滤，取滤饼经洗涤、干燥后，得到10-乙酰基巴卡亭Ⅲ；

2)将步骤1)得到的10-乙酰基巴卡亭Ⅲ溶于有机溶剂中，加入有机碱，控制温度为-5-25℃，滴加三乙基氯硅烷至反应完毕，加水稀释，加酸调节pH值至2-5，萃取，静置分液取有机相，浓缩、过滤，取滤饼经干燥得到目标产品7-TES-10-乙酰基巴卡亭Ⅲ。

步骤1)反应式如下：

步骤1)所述催化剂为无水三氯化铈或七水三氯化铈或无水三氯化铝或三氯化铁或五氯化铌，催化剂与10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的重量比为1：0.05-0.1，乙酸酐通过滴加方法加入，乙酸酐与10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的摩尔比为1：5-20。

步骤1)在惰性气体下进行，控制温度为35-45℃，所述四氢呋喃的含水量小于1％。

步骤2)反应式如下：

步骤2)所述有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、二甲苯、二氯乙烷中任一种或几种混合。

步骤2)所述有机碱为吡啶、三乙胺、二乙胺、咪唑中任一种或几种混合，有机碱与10-乙酰基巴卡亭Ⅲ的Ⅲ的摩尔比为1：12-20。

步骤2)在惰性气体下进行，温度控制为10-20℃，所述有机相先经饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再由饱和食盐水或水洗涤。

步骤2)三乙基氯硅烷与10-乙酰基巴卡亭的Ⅲ摩尔比为1：5-15，优选为1：5-10，所述酸为2％-36％的盐酸，调节pH值至2-3。

本发明还提供了采用任一上述合成方法制备得到的7-TES-10-乙酰基巴卡亭Ⅲ。