[发明专利]一种制备左旋麝香酮的方法

说明书

本发明提供一种制备左旋麝香酮的方法，以脱氢麝香酮为起始原料，手性胺作为诱导剂，均相铱为催化剂，氢气为还原剂，通过亚胺合成、不对称氢化和水解反应，合成左旋麝香酮产品。本方法所用均相铱催化剂用量低，成本低廉；合成路线总收率高、三废少，适于左旋麝香酮的工业化生产。

技术领域

本发明属于香精香料和制药工程领域，具体涉及到一种制备左旋麝香酮的方法。

背景技术

麝香酮，即3-甲基环十五烷酮，是天然麝香珍奇香味的主要来源，在香精中能起到优异的定香、烘托和圆润等作用，调香上极为珍贵。同时，麝香酮还具有开窍、辟秽、通络、散淤之功能，能主治中风、痰厥、惊痫、中恶烦闷、心腹暴痛、跌打损伤、痈疽肿毒。麝香酮具有一个手性中心，天然的麝香酮是左旋构型，而人工合成的麝香酮基本都是外消旋体，即左旋麝香酮和右旋麝香酮的等量混合物。左旋麝香酮是天然麝香的主要药物活性成分，是天然麝香的理想药用替代品。左旋麝香酮也是麝香香气的主要来源，能与各种香料很好的调和，留香持久，可作高级化妆品的定香剂。与右旋麝香酮相比，左旋麝香酮有更强的动物麝香特征，其香味饱满且强烈，香气阈值也更低。左旋麝香酮香味饱满且强烈，Guadagni法水溶液香气值为61μg/kg，而右旋麝香酮香味不饱满且较弱，香气值为233μg/kg，仅为左旋麝香酮的四分之一。目前，非天然的右旋麝香酮的生物活性、药理药效以及毒理学研究等还是未知，右旋麝香酮入药并不符合国际通行的药物标准。综上所述，开发左旋麝香酮的合成对于香精香料和相关药物具有重要的意义，同时经济效益明显，因此相关研究一直以来都是药物化学研究的热点。

以环十二酮为起始原料合成麝香酮是一条非常经济可行的合成路线。目前，人们已经开发了多条从环十二酮出发合成R-麝香酮的路线，这些路线可以大致分为两类，一种是直接引入手性侧链，然后扩环、官能团转化等合成R-麝香酮，另一类是引入非手性侧链，然后通过不对称转化，合成手性麝香酮。由于第一种方法路线较长，且无法实现手性增值，所以第二种方法较多地引起人们的兴趣。通过烯丙基化、环化、切断双键等三步转化(CN102786398，WO2016184948，WO2016193330，WO2016104474)，环十二酮可以高收率转化为脱氢麝香酮，即本发明中最初的原料之一。

在文献《手性助剂诱导下的α,β-不饱和酮的不对称加氢反应及其在合成(R)-麝香酮中的应用--谢宝汉》中，用D-苏糖醇或D-葡萄糖衍生的手性二醇与脱氢麝香酮反应合成不饱和缩酮，在THF溶液中，50℃及0.3MPa H₂条件下，[RuCl₂(cht)]₂+(S)-BINAP手性催化剂催化不饱和缩酮加氢，再经水解，得到左旋麝香酮。专利(CN101863749A)中，作者以消旋物化合物经多次不对称转化N-3-甲基-环十五烷烯基苯甲胺为原料，在有机过渡金属络合物诱导催化剂存在的条件下经不对称诱导催化合成左旋麝香酮。这两种方法中，前者使用了价格昂贵的[RuCl₂(cht)]₂+(S)-BINAP手性催化剂，催化剂费用高，手性二醇合成繁琐，价格昂贵；而后者使用的方法，虽然过程简单，但是总体收率低下，仅有44％。

综述所述，目前仍缺乏有效的方法，可以高收率、低成本的合成左旋麝香酮。我们设想如果能找到成本低廉、同时手性诱导效果更好的手性胺助剂，与脱氢麝香酮形成不饱和亚胺，然后采用价格相对低廉的均相催化剂进行氢化，反应效果好，可以快速、高效的合成左旋麝香酮，解决上述问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种左旋麝香酮快速、高效合成方法：脱氢麝香酮首先在布朗斯特酸催化下与手性胺合成手性亚胺，所得手性亚胺在均相铱催化剂作用下，以氢气为还原剂，进行不对称氢化，随后水解，得到左旋麝香酮产品。

为实现上述发明目的和达到上述技术效果，本发明的技术方案如下：

一种制备左旋麝香酮的方法，包括以下步骤：

(1)脱氢麝香酮与手性胺合成不饱和亚胺；