[发明专利]苯二氮䓬类化合物局部用药物组合物及制备方法和用途

权利要求书

1.一种式(I)所示苯二氮类化合物的局部用药物组合物，该局部用药物组合物包括式(I)所示苯二氮类化合物或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料和热熔保护剂、以及任选的增熔剂，

其中，式(I)中R₁选自氢、甲基、乙基、和异丙基；R₂为甲基、或乙基；

所述高分子分散载体材料选自聚维酮或聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物；

所述增熔剂选自聚乙二醇；

所述局部用药物组合物是皮肤外用透皮给药的；

所述局部用药物组合物的制备方法包括将所述苯二氮类化合物或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料以及热熔保护剂微粉化，任选地加入增熔剂，混合均匀，得到物理混合物，再经热熔挤出并微粉化，得到所述苯二氮类化合物或其药学上可接受的盐的微粒；

所述的热熔保护剂为硬脂酸镁或滑石粉；所述热熔挤出的温度为100～180℃；并且

所述局部用药物组合物的制备方法还包括将所述苯二氮类化合物或其药学上可接受的盐的微粒制备成醇脂质体，再与热熔压敏胶以及任选的透皮吸收促进剂混合，制备成基质层；所述醇脂质体由所述苯二氮类化合物或其药学上可接受的盐的微粒、磷脂、胆固醇、低分子有机醇和水组成；并且

所述苯二氮类化合物的局部用药物组合物为透皮贴片，包括基质层、防粘层和背衬层。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，式(I)中R₁为甲基，R₂为甲基；或者，R₁为甲基，R₂为乙基；或者，R₁为氢，R₂为甲基；或者，R₁为氢，R₂为乙基；或者，R₁为乙基，R₂为甲基；或者，R₁为乙基，R₂为乙基；或者，R₁为异丙基，R₂为甲基。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述苯二氮类化合物的药学上可接受的盐为苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、乙磺酸盐中的一种或几种。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，所述苯二氮类化合物的药学上可接受的盐为苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、或乙磺酸盐。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述聚乙二醇分子量为2000-6000。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中，在所述苯二氮类化合物或其药学上可接受的盐的微粒中，式(I)所示苯二氮类化合物或其药学上可接受的盐的重量百分比为6～40％，高分子分散载体材料的重量百分比为20～50％，热熔保护剂的重量百分比为1～3％，增熔剂的重量百分比为35～70％。

7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述的低分子有机醇选自乙醇、丙二醇、异丙醇中的一种或几种；

所述的磷脂选自大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰胆碱中的一种或几种；

所述的热熔压敏胶由苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物、增粘树脂、抗氧剂和增塑剂组成；

所述透皮吸收促进剂选自月桂氮酮、薄荷油、松节油、薄荷醇、丁香挥发油、冰片、杜香萜烯、肉豆蔻酸异丙酯中的一种或几种。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，所述增粘树脂选自加氢石油树脂、萜烯树脂、C5树脂、丙烯酸树脂、松香树脂中的一种或几种；

所述增塑剂选自矿物油、液体石蜡、环烷油、白矿油中的一种或几种；

所述抗氧剂选自2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、抗氧剂1010、双(3，5-三级丁基-4-羟基苯基)硫醚、对苯二胺、二氢喹啉、双十二碳醇酯、双十四碳醇酯和双十八碳醇酯中的一种或几种。