[发明专利]反式-2-取代环烷基三氟硼酸钾的合成方法

说明书

本发明公开了反式‑2‑取代环己基三氟硼酸钾的合成方法，属于有机合成领域。从环酮出发与格氏试剂或锂试剂加成随后脱水得到取代烯烃，随后与邻苯二酚硼烷或脯胺醇硼烷加成反应后，氟氢化钾直接淬灭处理后得到反式‑2‑取代环己基三氟硼酸钾，采用邻苯二酚硼烷得到消旋体产品，手性脯胺醇硼烷得到对映纯产品。该方法成本低廉，原料来源方便，操作简单，具有工业化放大的前景。

技术领域

本发明涉及三氟硼酸钾盐的合成方法，尤其是涉及反式-2-取代环烷基三氟硼酸钾的合成方法，属于医药中间体有机硼酸合成技术领域。

背景技术

有机三氟硼酸钾，作为有机硼酸的替代形式，由于产品通常为流动性良好的固体形式，同时具有对空气极度不敏感，稳定性好的特点，Suzuki偶联的重要偶联改进型助剂，自从该偶联反应2010年获得诺贝尔化学奖以来，该产品在医药合成中的应用增长发展迅猛。反式-2-取代环己基三氟硼酸钾作为其中一个系列产品，现有相关文献的合成方法，主要包括以下两种方案：

1）消旋体制备：J. Am. Chem. Soc., 2008, 130(29), 9257- 9259报道了采用1-甲基环己烯与HBBr2-SMe2等摩尔回流反应，反应结束加水淬灭，得到的硼酸粗品溶于甲醇中，加入氟氢化钾反应，索氏提取后得到产品消旋体反式2-甲基环己基三氟硼酸钾，收率85%。

2）手性硼酸制备：J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 4980–4983报道了采用1-甲基环戊烯与IpcBH2反应，随后重结晶得到旋光纯的IcpRBH，接着加入乙醛淬灭后得到相应的酯和α-蒎烯，加碱处理再酸化得到旋光纯反式2-甲基环戊基硼酸。

J. Am. Chem. Soc., 1986, 108 (21), 6761–6764和J. Am. Chem. Soc.,1988, 110 (5), 1529–1534报道了采用同样的方法，仅仅将起始原料更换为1-甲基环己烯从而得到旋光纯反式2-甲基环己基硼酸。

Org. Lett., 2017, 19(9), 2426 - 2429报道了将2-甲基环戊基硼酸在甲醇中与氟氢化钾反应得到2-甲基环戊基三氟硼酸钾。

在上述方法中，HBBr2-SMe2试剂市场无量产供应，试剂价格非常昂贵，IpcBH2需要从α-蒎烯制备后得到，α-蒎烯市场供应的旋光纯度基本都在90%左右，存放后纯度会逐步下降，使用很不方便。

发明内容

为了克服上述缺陷，本发明公开了从市场易得的原料经过三步后合成反式-2-取代环己基三氟硼酸钾的方法。从环酮出发与格氏试剂或锂试剂加成随后脱水得到取代烯烃，随后与取代硼烷加成反应后，氟氢化钾直接淬灭处理后得到反式-2-取代环己基三氟硼酸钾。该方法成本低廉，操作简单，具有工业化放大的前景。

本发明中提供的反式-2-取代环烷基三氟硼酸钾的合成方法，包括如下步骤：

1）亲核和消除：环酮与格氏试剂或锂试剂反应，随后酸性条件下脱水得到1-取代环烯烃。本步反应方程式为：

2）加成反应：1-取代烯烃与邻苯二酚硼烷或脯胺醇硼烷反应，反应结束，加酸进行淬灭处理，得到反式-2-取代环烷基硼酸。本步反应方程式如下：

3）氟化反应：反式2-取代环烷基硼酸与氟氢化钾反应，处理后得到反式-2-取代环烷基三氟硼酸钾。本步反应方程式为：

其中，上述反应方程式中，n = 0-5, R为烷基或芳基。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中在有机溶剂中进行，反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚或二乙氧基甲烷。采用格氏试剂时优选四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。