[发明专利]哌啶螺环酒石酸类化合物制备及应用

说明书

本发明公开了二氢螺[哌啶‑4,5'‑吡唑并[3,4‑c]吡啶]‑7'（6'H）‑酮D‑酒石酸衍生物类化合物及其制备方法和应用，所述化合物的结构如通式1所示：式中R₁为氢；R₂为：各类取代的芳胺、杂环芳胺。经生物活性测试实验证明，部分化合物对革兰阳性菌、革兰阴性菌和真菌都有一定抑制活性，而且对几丁质合成酶抑制活性明显，抑菌效果较好，可用于制备抗病原微生物的药物。并且制备原料简单，廉价易得，对抗感染方面的应用具有重要意义。

技术领域

本发明属医药领域，具体涉及一类 螺[哌啶-4, 5'-[5H]吡唑并[3, 4-c]吡啶]-7'（6'H）-酮-D-酒石酸衍生物类的设计合成及其在抗微生物方面的应用。

背景技术

近年来，随着医疗水平的不断提升和快速发展，许多顽固疾病得到了有效的治疗，但是由于抗生素的滥用致使微生物抗药性上升，造成患者免疫系统低下；此外，由于市场上流通的多烯类、唑类、烯丙胺类、吗啉类、棘白菌素类以及灰黄霉素类等抗真菌药物自身存在抗菌谱窄、副作用大等缺点，使得真菌感染引起的患者发病率与死亡率逐年上升，已对人类生命健康造成严重威胁。因此探索与合成一种新型、高效，广谱、小副作用的抗菌类药物在国内外医学领域备受关注。

螺环化合物因其两环平面相互垂直的结构、较强的刚性结构、异头效应、螺共轭效应及其螺超共轭效应等特殊结构，使其具备不仅可以提高配体与靶蛋白的亲和性与适应性，同时还可以增加生物代谢稳定性的优势，因此被广泛应用于抗真菌、抗肿瘤、抗病毒、抗焦虑、抗糖尿病、消炎等医学领域。另外研究表明，通过胺与酸缩合形成的酰胺键，作为大量药物分子的药效基团，能有效改善药物活性并降低毒副作用，此外研究也发现含氮杂环结构在抗几丁质合成酶方面表现出较好的活性，这类研究文章可见：J. Med Chem. 2010, 53(5): 1937-1950；Bioorg. Med. Chem. Lett.2011, 21(4): 1270-1274；Bioorg. Med. Chem. Lett.2011, 21(6):1593-1597；Bioorg. Med. Chem.2001, 9(8):1999-2013。

本发明设计并合成了一类螺[哌啶-4, 5'-[5H]吡唑并[3, 4-c]吡啶]-7'（6'H）-酮-D-酒石酸类化合物，以多抗霉素B为对照，测定了该类化合物对几丁质合成酶的抑制作用，并测定了其在抗真菌、抗细菌方面的活性，拓展了此类化合物的应用范围。到目前为止，本发明所涉及的新型化合物在抑制几丁质合成酶活性方面还未见报道，所以可将其作为几丁质合成酶的抑制剂，开发成新型的抗真菌制剂。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种螺[哌啶-4, 5'-[5H]吡唑并[3, 4-c]吡啶]-7'（6'H）-酮-D-酒石酸衍生物类；本发明的目的之二在于提供螺[哌啶-4, 5'-[5H]吡唑并[3,4-c]吡啶]-7'（6'H）-酮-D-酒石酸衍生物类的制备方法；本发明的目的之三在于提供所述的螺[哌啶-4, 5'-[5H]吡唑并[3, 4-c]吡啶]-7'（6'H）-酮-D-酒石酸衍生物类在制备抗细菌/抗真菌药物中的应用。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

本发明所述的螺[哌啶-4, 5'-[5H]吡唑并[3, 4-c]吡啶]-7'（6'H）-酮-D-酒石酸衍生物类结构如通式1所示：