[发明专利]一种吲哚胺2;3-双加氧酶抑制剂的制备方法及其中间体

说明书

本发明涉及一种吲哚胺2,3‑双加氧酶抑制剂的制备方法及其中间体。本发明公开了一种可工业化的制备方法，该方法解决了现有技术中合成路线长，产率低，不适宜工业化的问题。本发明还涉及生成吲哚胺2，3‑双加氧酶抑制剂的一些中间体，特别是通式(I)中间体。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂的制备方法及其中间体。

背景技术

吲哚胺2,3-双加氧酶1(indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO 1)是一种含亚铁血红素的蛋白质类酶，可催化L-色氨酸沿着犬尿氨酸途径(Kynurenine pathway，KP)分解代谢。

IDO1作为一种新的免疫检查点，可通过三个方面诱导T细胞的免疫耐受：

(1)通过降解色氨酸造成缺乏色氨酸的微环境，使色氨酸依赖的T细胞增殖停滞。

(2)KP的一些代谢产物会抑制T细胞的功能。

(3)诱导调节性T细胞的扩增，而调节性T细胞的上调是肿瘤免疫治疗的重要阻碍。

已有研究表明很多肿瘤组织中过度表达IDO1，从而减少了肿瘤微环境中T细胞的浸润，使肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。而IDO抑制剂可以抑制IDO酶的活性，从而增强免疫系统的抗肿瘤能力。IDO抑制剂通常与免疫治疗(比如：PD-1/PD-L1抗体)、放疗或化疗联合施用来抑制肿瘤的生长。

2009年，Incyte公司首先通过高通量筛选(high throughput screening，HTS)获得了一系列N-羟基脒类衍生物，可以竞争性地抑制IDO催化色氨酸的代谢过程。其中，苯环上的间位取代和3、4位的二取代的化合物活性较高。羟基脒上的氧原子可以与IDO1的血红素亚铁结合，而噁二唑环上的氨基取代基可以与亚铁血红素环的丙酸基团形成氢键。

2017年，江苏豪森公司在专利PCT/CN2017/079585中公开了一种吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂，其中代表性化合物化学名称为：(Z)-N-(3-溴-4-氟-苯基)-4-((2-(N-(环丙基磺酰基)-甲基亚磺酰亚胺)乙基)氨基)-N'-羟基-1，2，5-噁二唑-3-甲脒，结构如下：

该化合物对IDO具有很高的抑制活性，能够有效抑制IDO活性，也可用于抑制患者的免疫抑制。

与现有技术相比，本发明具有以下优势：

1、避免使用危险试剂；

2、避免使用柱分离的操作；

3、合成路线大大缩短，大大提高了总收率；

4、采取手性诱导或者手性氧化，高选择性的得到了目标手性中心；

5、对工艺进行了优化，可以满足工业放大需求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其中间体的制备方法。现有文献报道路线均存在合成路线长，需要使用危险试剂，且合成中对手性无选择性，最终只能采取通过手性制备柱分离等缺点，导致物料消耗大，效率太低，无法顺应绿色化学发展趋势，同时无法满足工业化生产要求。本发明公开的路线，采取手性诱导或者手性氧化，高选择性的得到了目标手性中心，避免了后续使用手性柱分离的操作，大大降低了物料消耗，提高了生产效率，同时对工艺进行了优化，缩短了合成路线，避免了危险试剂的使用，可以满足工业放大需求。

本发明中还涉及一种通式(I)及其异构体通式(I-1)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：

其中：