[发明专利]一种N-芳基二硫吡咯酮-吡喃酮杂合衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开一种N‑芳基二硫吡咯酮‑吡喃酮杂合衍生物及其制备方法和应用，提供了结构式如下式（I）、（II）所示衍生物，式中Ar选自C6‑C10的芳基或者含有1‑3个各自独立地选自N、O、或者S的杂原子的3‑10元的杂环；X选自NH、NCH₃、O中的一种；n独立地选自2，3，4，5，6，7。制备时选择不同的N‑芳基二硫吡咯酮化合物为原料，与吡喃酮羧酸衍生物通过酰化反应进行杂合，得到目标衍生物。制得的衍生物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物作为细菌RNA聚合酶抑制剂，用于抗菌药物的开发。（）（）。

技术领域

本发明属于新药设计及合成领域，具体是一种N-芳基二硫吡咯酮-吡喃酮杂合衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

随着抗生素的广泛使用甚至滥用，细菌耐药性的不断增加，使得新型抗生素在医药领域占据重要地位。抗生素的滥用不仅导致药品不良事件和药源性疾病的发生，而且更易导致耐药性的产生。当前重要的耐药菌已发现耐万古霉素金葡菌(VRSA)；结核杆菌耐药可对雷米封或利福平等单药耐药，也可以对利福平、雷米封、乙胺丁醇等多药同时耐药。因此开发新型抗菌药已成为当务之急。

细菌RNA聚合酶(RNA polymerase，RNAP)在细菌的生命周期中发挥重要的作用，是催化转录合成RNA的关键酶。RNAP抑制剂可通过作用于RNAP的活性中心及其附近，通过阻止细菌的RNAP链的延伸从而抑制RNAP的活性，近年来已成为备受关注的靶点之一。细菌RNAP是一种由多个亚基组成的蛋白质复合体，参与菌体内几乎所有mRNA、rRNA和tRNA的合成。细菌的RNAP核心酶的开关区(switch region)是一个新型的潜在药物作用靶标。RNAP开关区具有四大特点：(1)细菌RNAP开关区的氨基酸序列高度保守。在革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌中，RNAP开关区的氨基酸序列都相差无几，使得针对RNAP开关区域的抑制剂具有广谱抑制的功效；(2)细菌RNAP开关区的氨基酸序列和人体内RNAP I、RNAP II和RNAP III完全不同，表明针对RNAP开关区的抑制剂具有抑制细菌的专一性；(3)细菌RNAP开关区距离利福霉素类药物的作用活性区域较远，表明针对RNAP开关区的抑制剂不会对利福霉素耐药的菌株产生交叉耐药现象。

二硫吡咯酮(Dithiolopyrrolone)类化合物在近年来研究发现具有很好的抗菌活性，如多种真菌、寄生虫、革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、耐酸菌等都具有良好的抑制作用。利福霉素通过结合在RNAP活性中心附近，阻止RNA初期产物的形成从而抑制RNAP的活性，而二硫吡咯酮类化合物可能是通过阻止细菌RNAP链的延伸从而抑制RNAP的活性。这些研究表明二硫吡咯酮类化合物对RNAP的抑制位点与利福霉素不同，鉴于此，二硫吡咯酮类化合物被认为是设计下一代RNAP抑制剂的热门骨架结构之一。

天然存在的二硫吡咯酮类化合物被证明具有抗菌活性，天然存在的二硫吡咯酮类化合物的N-4位都是H或者-CH₃，一些化学合成的二硫吡咯酮类化合物及它们的抗微生物活性也有报道(D.SBhateY.M.Sambray,Antibiotic Bulletin,1963,6(1):17-18；KatsuakiHagio,et al.Bull.Chem.Soc.Jpn,1974,47:1484-1489；WO9505384)。近年来，化学家们对天然存在二硫吡咯酮类化合物进行了大量的结构改造，主要体现在6位氨基的修饰，也有对N-4位引进了芳基，有相关文献报道了N-芳基二硫吡咯酮衍生物具有抗肿瘤、升高白细胞等活性，例如：CN102219724A，CN10138137，CN101522688A,CN1642959A,CN1276723A等。也有文献报道，把天然抗生素全霉素和Myxopyronin中的吡喃酮(Pyrone)骨架杂合，合成了一系列新的二硫吡咯酮-吡喃酮杂合分子，该系列化合物具有显著抑制大肠埃希菌(Escherichiacoli)RNAP活性，这类杂合分子对RNAP的抑制活性还有待进一步提高，例如ACSMed.Chem.Lett.2013,4:220-224。但到目前为止，未见任何文献和专利报道N-芳基二硫吡咯酮-吡喃酮杂合衍生物具有细菌RNA聚合酶抑制活性。