[发明专利]一种双氯芬酸-甘氨酸-白藜芦醇偶联物、制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种双氯芬酸‑甘氨酸‑白藜芦醇偶联物、制备方法及应用。该偶联物是以甘氨酸为连接臂，分别与双氯芬酸和白藜芦醇偶联；双氯芬酸与甘氨酸通过酰胺键相连；双氯芬酸‑甘氨酸偶联物与白藜芦醇通过酯键多位点相连。由于甘氨酸的引入，使偶联物溶解度增加，双氯芬酸和白藜芦醇的引入使偶联物抗关节炎作用显著增强，不良反应降低，安全性更高；该偶联物合成方法简单，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种具备更强药性和较高溶解度的双氯芬酸与白藜芦醇合成的偶联物，本发明还涉及该偶联物的合成方法和应用。

背景技术

双氯芬酸钠(Diclofenac sodium)是一种衍生于苯乙酸类的非甾体抗炎药，主要用于治疗骨关节炎、类风湿关节炎、多发性肌炎、皮肌炎、脊柱关节病、强直性脊柱炎、痛风，以及偏头痛、牙痛、胆结石和肾结石等需要急性止痛的情况。药用双氯芬酸常使用钠盐或钾盐，在中国主要以钠盐为主，即双氯芬酸钠。但双氯芬酸钠刺激性较大，主要不良反应为胃肠道反应,表现为胃肠道刺激症状，如恶心、呕吐、腹泻、腹部痉挛、消化不良、胀气和厌食等，少数患者可出现胃或肠道溃疡、胃黏膜出血。双氯芬酸钠水溶性低，胃肠副作用明显，因而临床应用受到了很大的的限制。

白藜芦醇，一种亲脂疏水性物质，易溶于多数有机溶剂。存在于多种植物中的多酚类物质，其中在葡萄皮、虎杖和坚果中的含量较多，是肿瘤的化学预防剂，具有抗炎、抗氧化和调控细胞凋亡等作用。

新近研究表明，固醇调节元件结合蛋白2及基质金属蛋白酶13在骨关节炎软骨细胞中表达上调，白藜芦醇可抑制小鼠软骨细胞固醇调节元件结合蛋白2和基质金属蛋白酶13的表达。白藜芦醇可通过抑制软骨细胞的凋亡、减少滑膜炎症而起到预防骨关节炎、降低类风湿性关节炎复发的作用。

近年来，降低双氯芬酸钠胃肠道副作用，提高生物利用度成为研究和开发的热点，如Kumar S等合成了纤维素前药、木聚糖前药，双氯芬酸的羧基与纤维素/木聚糖的C-2和C-3碳原子形成酯键，在体外释放研究表明合成的前体药物对上消化道有保护作用，并且有望靶向结肠。但是其反应步骤复杂，反应时间长，不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的就是提供一种双氯芬酸-甘氨酸-白藜芦醇偶联物，可显著提高双氯芬酸钠的水溶性、降低其胃肠道毒副作用，又能在药性上具有相加或相乘作用的一个新的前药化合物。

本发明另一个目的是提供上述偶联物的合成方法。

本发明还有一个目的是提供上述偶联物在制备抗关节炎药物中的应用。

本发明可由如下方式来实现：

一种双氯芬酸-甘氨酸-白藜芦醇偶联物，其特征在于该偶联物是以甘氨酸为连接臂，分别与双氯芬酸和白藜芦醇偶联；双氯芬酸与甘氨酸通过酰胺键相连；双氯芬酸-甘氨酸偶联物与白藜芦醇通过酯键多位点相连。

所述的双氯芬酸-甘氨酸-白藜芦醇偶联物，其中双氯芬酸与甘氨酸通过酰胺键相连形成双氯芬酸-甘氨酸偶联物，其分子结构如下：

所述的双氯芬酸-甘氨酸-白藜芦醇偶联物，其中双氯芬酸-甘氨酸偶联物与白藜芦醇通过酯键多位点相连，形成双氯芬酸-甘氨酸-白藜芦醇偶联物，其分子结构如下：

所述的双氯芬酸-甘氨酸-白藜芦醇偶联物，其白藜芦醇选用反式结构，即反式白藜芦醇。

所述双氯芬酸-甘氨酸-白藜芦醇的合成方法，包括下列步骤：

a.将双氯芬酸钠转化成双氯芬酸，在第一催化剂存在下活化羰基；活化后双氯芬酸与甘氨酸混合，在第一有机溶剂中与第一脱水剂存在下进行反应，得到双氯芬酸-甘氨酸偶联物。反应在常温下进行。