[发明专利]一种贝曲西班中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种简单、安全、高收率制备贝曲西班中间体的方法，其特征在于化合物A溶于有机溶剂在催化剂条件下氢化还原为化合物B,化合物B与4‑氰基苯甲酰氯反应生成化合物C,化合物C经氨解制备化合物D。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种凝血酶Xa因子抑制剂贝曲西班中间体的制备方法。

背景技术

贝曲西班，由默克与Protola公司研发的一种具有高选择性的直接Xa因子抑制剂，2012年3月作为脑卒中及血栓栓塞治疗药在美国、加拿大等30多个国家和地区进行III期临床研究，2013年扩展到中国。它的半衰期为20h，达峰时间3～4h，80mg(1次/d)的生物利用度为34%，血浆蛋白结合率达60%。大部分以原形通过胆汁排泄，仅17%通过肾脏代谢。它是目前唯一肾排泄最少的药物，主要以原型由胆汁排泄，可用于严重肾功能损害的病人。

专利CN1272316C报道了其合成方法：

。

该路线的缺点：第三步骤反应中4-氰基苯甲酰氯可与两个不同的氨基进行反应，从而产生副反应，造成收率降低，增加成本。

发明内容

本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种简便安全、中间体质量可控的制备贝曲西班中间体的方法。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

包括以下三个步骤：

步骤一：将化合物A溶于有机溶剂a中（化合物A与有机溶剂a的质量体积比W/V=0.5—0.02），加入催化剂a，通入氢气，10--100℃,0.1—2MPa反应。反应结束后，抽滤，有机溶剂a用饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，重结晶，得化合物B。

步骤二：将化合物B溶于有机溶剂b中（化合物B与有机溶剂b的质量体积比W/V=1—0.02），加入4-氰基苯甲酰氯，-20--100℃反应。反应结束后，抽滤，有机溶剂b用饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，重结晶，得化合物C。

步骤三：将化合物C溶于有机溶剂c中（化合物C与有机溶剂c的质量体积比W/V=1—0.03），加入2-氨基-5-氯吡啶和碱性介质a，-20--130℃反应。反应结束后抽滤，洗涤滤饼，得化合物D。

其中，化合物A与催化剂a的物质的量之比为1：0.005--0.1；化合物B与4-氰基苯甲酰氯的物质的量之比为1:1--4；化合物C，2-氨基-5-氯吡啶与碱性介质a的物质的量之比为1:1—4:1—4。

所述步骤一中化合物A的R基团为苯基、甲基。

所述步骤一中的有机溶剂a为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、异丙醚中的任一种或任其组合。

所述步骤一中的催化剂a为镍、钯碳、铂碳中任一种或任其组合。

所述步骤二中的有机溶剂b为四氢呋喃、吡啶、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、甲基叔丁基醚、异丙醚、N,N-二甲基甲酰胺中的任一种或其任意组合。

所述步骤三中的有机溶剂c为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃中的任一种或其任意组合。

所述步骤三中的碱性介质a为氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、叔丁醇钾、三乙胺或N,N-二甲基甲酰胺中的任一种或其任意组合。

本发明的有益效果：步骤二中化合物B中只有一个氨基，无副反应，可得较高收率。该路线所涉及的化合物为全新化合物，该反应路线总收率较其他报道路线高，有利于工业化生产。

具体实施方式