[发明专利]一种可博美的合成方法

说明书

本发明提供了一种可博美的合成方法，2‑氨基‑3‑羟基‑3‑(4‑苯氧基苯基)丙酸通过乙酸酐保护、酯化、环合、氧化芳环、水解、甘氨酸缩合步骤得到可博美；本合成方法所用物料简单易得，反应操作简便，反应条件温和，产品纯度高，生成周期短，成本低，适合大规模工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体地，涉及可博美的合成方法。

背景技术

可博美(Roxadustat)是由美国菲布罗根(FibroGen)公司研发的一种用于调节缺氧诱导因子HIF稳定性或活性的小分子抑制剂。HIF(缺氧诱导因子)是对细胞低氧非常敏感的特意性转录因子，对生物体内氧的动态平衡起着关键作用。

可博美作为一种新型的口服药缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHIs)，在治疗患有肾病的贫血患者有很好的效果。这些药物可刺激机体产生一种类似在高原地区的效应，促使机体产生更多的红细胞用于转运机体所需要的氧气，从而改善终末期肾病和慢性肾脏病患者的贫血症伴随的血液内红细胞(携带体内氧气)的减少，以及血红蛋白(红细胞携带氧气所需蛋白质)含量降低的症状；另外比目前治疗贫血的方法包括重组人促红细胞生成素、红细胞生成刺激药物以及静脉注射铁剂等药物有更高的安全性。

可博美具有异喹啉类化合物结构，化学名为2-(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸，分子式：C₁₉H₁₆N₂O₅，CAS号:808118-40-3，结构式如下：

专利WO2004108681报道了可博美以及中间体的制备方法，利用4-硝基邻苯二甲腈为起始原料，经过取代、水解、缩合、酯化和重排等多步反应后得到1,4-二羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸酯，然后经溴化、甲基化和水解反应得到关键中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸，最后再与甘氨酸叔丁酯缩合、水解得到最终产品可博美。

专利CN201280036322报道的路线，缺点是反应路线长，用到三氯氧磷做反应溶剂，危险性比较大；并且有的反应涉及柱层析纯化，过程繁琐，不利于工业化生产。其合成路线如下：

可博美的合成路线在文献(Drugs of the Future 2014，39(11))中亦有报道。该路线中涉及到危险品金属钠及金属锂试剂，对反应设备及条件的要求比较高，也不利于工业化生产，其合成路线如下：

原研专利WO2014014834中的路线，合成化合物3时需要进行中间态转化一步，而且最后一步氨酯交换反应需要用到高压釜，反应温度以及对设备的要求都比较高，不利于规模大的工业化生产。

其合成路线如下：

浙江贝达药业发明专利WO2013013609A在借鉴原研路线的基础上改进了1,4-二羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸酯的合成方法，报道了可博美的合成路线如下：

原研公司专利WO2014014834A报道了可博美的新合成路线，合成了新中间体4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸酯，然后与四甲基甲烷二胺反应，接着与醋酸盐完成取代反应，再利用钯碳加氢完成异喹啉环的甲基化反应得到可博美关键中间体，最后与甘氨酸进行氨解反应得到产品，路线如下所示：

专利CN 108424388报道了一种慢性贫血药物的制备方法，环合后，甲基的引入采用格式试剂，容易产生副反应，导致产物难于纯化，不利于工业化生产。合成路线如下：