[发明专利]一种小分子蛋白激酶抑制剂注射液及其制备方法

说明书

本发明涉及药物化学领域，公开了一种小分子蛋白激酶抑制剂注射液及其制备方法。该注射液含有药物活性组分、氯化钠和注射用水，所述药物活性组分为式(I)所示的1,4‑二胺萘衍生物及其医药学上可接受的盐、溶剂合物。所述小分子蛋白激酶抑制剂注射液可抑制小分子蛋白激酶，可用于治疗和/或预防哺乳动物中于表皮生长因子受体酪氨酸激酶相关疾病，还可用于治疗肿瘤疾病。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种小分子蛋白激酶抑制剂注射液及其制备方法。

背景技术

近年来的临床和基础医学研究结果证实，肿瘤的发生发展和转移依赖于新生血管的形成。肿瘤血管生成是肿瘤细胞、血管内皮细胞、血管细胞外基质等相互作用的结果。其中血管内皮生长因子VEFG(vascular endothelial growth factor)的生物功能在血管生成中处于关键地位。

大多数细胞生长因子受体含有酪氨酸激酶的肽链序列，许多肿瘤中可见不同酪氨酸激酶受体的过表达或激活。根据肽链序列的相似性及其结构上的特点，这些受体又被分成若干家族：1、表皮生长因子受体家族，包括EGFR、HER-2、HER-3、HER-4等，此类受体的高表达常见于上皮细胞肿瘤；2、胰岛素受体家族，包括胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体(IGF-R)和胰岛素相关受体(IRR)等，在血癌中常见于此类受体的高表达；3、血小板衍生生长因子受体家族(PDGFR)，包括PDGFR-α、PDEFR-β、CSF-1R、c-Kit等，此类受体在脑肿瘤、血癌中常见高表达；4、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)，包括FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、FGFR-4等，此类受体在血管生成方面其重要作用；5、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)，包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，是血管生成的重要正性调节因子。

VEFG是主要作用于血管内皮细胞的生长因子，具有促进内皮细胞增殖、增加微血管通透性、诱导血管生成等多种功能。肿瘤的形成及发展大体可分为两个阶段，即肿瘤细胞的克隆性增殖阶段及继而的血管形成促进肿瘤持续生长的阶段。VEGF作用于自身已有的血管网内皮细胞，使其分化而形成新的血管。新血管不仅为肿瘤细胞的物质交换提供基础，亦可旁分泌一些细胞因子促进肿瘤细胞的增殖；同时由于新生血管的管壁结构缺乏完整性，内皮细胞之间连接松散，基底膜厚薄不一、断裂或缺损，肿瘤细胞易于进入血管腔而发生血行侵袭和转移。因而VEGF与肿瘤的生长和转移关系密切。VEGF可在健康人体的多数组织中检出，但表达量甚微，在许多肿瘤(尤其实体瘤)中则出现高表达，例如：肝癌、脑肿瘤、乳腺癌及肾癌组织中。由于实体瘤的生长和转移对新生血管的依赖性，因此VEGF是阻断实体瘤血管形成比较理想的靶部位。VEGFR是一种可扩散的血管内皮特异性有丝分裂素和血管生长因子受体，在生理性和病理性血管形成过程中起关键作用，能抑制内皮细胞凋亡。该家族包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3。目前普遍认为VEGF与VEGFR-2结合后引起VEGFR-2形成二聚体诱使酪氨酸激酶介导的磷酸化，并进一步激活相关下游信号转到通路。

近几年，多种靶向于VEGFR的药物如Sunitinib、Sorafenib、Pazopanib等被批准用于各种肿瘤的治疗。尽管这些肿瘤血管生成抑制剂有着很大的优势，但是实际应用仍存在部分肿瘤对血管的新生依赖性不强、突变及肿瘤信号转导的代偿性导致的耐药、不良反应和毒性等问题。因此进一步开发选择性更强、活性更高且毒性更小的小分子蛋白激酶抑制剂任然非常必要。

发明内容

本发明的目的是提供一种小分子蛋白激酶抑制剂注射液及其制备方法。

本发明一方面提供了一种小分子蛋白激酶抑制剂注射液，该注射液含有药物活性组分、氯化钠和注射用水，所述药物活性组分为式(I)所示的1,4-二胺萘衍生物及其医药学上可接受的盐、溶剂合物，

其中，L₁和L₂各自选自O、S和NH；

n为0、1、2、3、4或5；