[发明专利]沃替西汀-环糊精包合物、制备方法及其药物组合物

说明书

本发明公开了沃替西汀‑环糊精包合物，沃替西汀和环糊精的摩尔比为1:1。该些沃替西汀‑环糊精包合物，是沃替西汀分子与环糊精在分子水平形成的主客体包合物，其具有优越的溶解性和溶出速率，在37℃水中的溶解度大大增加；沃替西汀‑环糊精包合物避免了氢溴酸的使用，因而避免了制备过程中对生产设备的腐蚀，克服了目前氢溴酸沃替西汀的生产技术缺陷，同时，由于避免了强酸的使用，制备得到的包合物呈中性，减少了对胃肠道的刺激作用。由于环糊精的包合作用，使得沃替西汀隔绝了光照，氧气，自由基等的接触，其稳定性好，同时没有沃替西汀的不良味道，所述药物组合物可以提高患者适应性。本发明的制备方法简便，条件温和，适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及沃替西汀-环糊精包合物及其制备方法和含其的药物组合物。

背景技术

沃替西汀，1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪，属于新一代抗抑郁药，是由丹麦灵北制药公司和日本武田制药公司联合研制开发，该化合物被认为双重作用机理联合发挥作用：受体活性调节和再摄取抑制。体外研究表明，沃替西汀是5-HT3和5-HT7受体拮抗剂、5-HT1B受体部分激动剂、5-HT1A受体激动剂、5-羟色胺转运蛋白(SERT)抑制剂。体内非临床研究表明，沃替西汀能增强大脑特定区域神经递质——血清素、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱、组胺的水平。

鉴于沃替西汀具有水溶性低(0.1mg/mL)，稳定性差等理化性质缺陷，导致其上市的产品是一种沃替西汀的氢溴酸盐，商品名为Brintellix。沃替西汀的氢溴酸盐使其水溶性从0.1mg/mL提高至1.2mg/mL，但是溶解度仍不理想。而且，氢溴酸具有非常强的侵蚀性，在制备过程中对设备产生较强的腐蚀性，制备得到的沃替西汀氢溴酸盐水溶液也呈强酸性(pH2)，对于口服药物来说，酸性强会产生明显的肠胃刺激。

另外，包括CN101472906B、CN105254590A、CN105017176B、CN105330614A、CN104910099B、CN105198837A、CN105439980A、CN108069925A以及CN107954947A等在内的专利文献披露了沃替西汀氢溴酸盐存在多晶型、溶剂合物以及水合物等固态形式，导致在制备生产过程中极易产生多种固体形态混合的现象(混晶现象)，其对药物的溶解度、溶出速率、稳定性等产生不利影响。

另外，为了掩盖沃替西汀氢溴酸盐的苦味，专利CN103989650A阐述了采用微囊掩味技术制备片剂，以提高患者适应性。

发明内容

本发明所解决的技术问题在于克服沃替西汀氢溴酸盐溶解性差、生物利用度有待提高，且呈强酸性等的缺陷，提供一种沃替西汀-环糊精包合物，其制备方法及其药物组合物。本发明的沃替西汀-环糊精包合物，是沃替西汀分子与环糊精在分子水平形成的主客体包合物，其溶解度高，溶出度高，并且避免了氢溴酸的使用，因而避免了制备过程中对生产设备的腐蚀，并且减少了对胃肠道的刺激作用。本发明的药物组合物稳定性好，没有沃替西汀氢溴酸盐的苦味，能够提高患者顺应性。本发明的制备方法简便，条件温和，适用于工业化生产。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供了一种沃替西汀-环糊精包合物，其中沃替西汀和环糊精的摩尔比为1:1。

其中，所述沃替西汀即为1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪。按本领域常识，所述沃替西汀为包合物中的客体分子。

其中，所述环糊精可为本领域常规的结晶型环糊精，较佳地为β-环糊精或γ环糊精。按本领域常识，所述环糊精为包合物中的主体分子。