[发明专利]一种2-苯二（甲）酰亚氨基乙烷磺酰氯的合成方法

说明书

本发明公开了一种2‑苯二（甲）酰亚氨基乙烷磺酰氯的合成方法，具体的反应步骤如下：(1)以邻苯二甲酸酐和乙醇胺为原料，在适当的温度和溶剂中，制备得到N‑(2‑羟基乙基)邻苯二甲酰亚胺；(2)将步骤(1)中合成的N‑(2‑羟基乙基)邻苯二甲酰亚胺，在适当的温度和溶剂条件下，和硫脲反应得到异硫脲化合物；(3)将步骤(1)中合成的异硫脲化合物，在适当的氯化试剂、温度和溶剂条件下，反应得到2‑苯二(甲)酰亚氨基乙烷磺酰氯。本发明采用一条新颖的合成路线来制备2‑苯二(甲)酰亚氨基乙烷磺酰氯，使用本工艺所获得目标产物的纯度高，反应条件温和，收率高，操作简便方便，生产成本低，适合放大生产。

技术领域

本发明涉及医药中间体制备技术领域，特别是涉及一种2-苯二(甲)酰亚氨基乙烷磺酰氯的合成方法。

背景技术

牛磺酸具有多种生理功能，是人体健康必不可少的一种营养素，现在也被用于多种药物的合成之中。

把牛磺酸结构片段引入到药物分子中，需对牛磺酸的氨基及其磺酸基团进行保护和活化，其中较为重要的是保护氨基，而活化磺酸基团，这样就能够方便地在药物分子中引入牛磺酸结构片段。目前活化磺酸基团所采用的方法是把氨基保护牛磺酸反应成无机盐，再和二氯亚砜、五氯化磷等试剂反应制备成磺酰氯。在该领域研究中，涉及的一个重要的产品就是2-苯二(甲)酰亚氨基乙烷磺酰氯，这是牛磺酸结构片段嵌入药物分子必不可少的重要中间体；唯一的一种合成方法是邻苯二甲酸酐和牛磺酸在乙酸盐催化下合成2-苯二(甲)酰亚氨基乙烷磺酸盐，后者和和二氯亚砜、五氯化磷等试剂反应制备成磺酰氯。

该方法反应活性低，产品收率差，提纯困难，并且污染大，使得产品根本无法满足人们的需求。因此寻找一种理想的合成方法，实现产品产业化，满足市场的需求是非常迫切和有意义的。

为了克服原有合成工艺的不足之处，寻找一种新颖的合成工艺来生产2-苯二(甲)酰亚氨基乙烷磺酰氯具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于研究、解决目前现有2-苯二(甲)酰亚氨基乙烷磺酰氯生产技术中的不足之处，提供一种操作简便，成本较低，能够实现2-苯二(甲)酰亚氨基乙烷磺酰氯绿色环保、规模化的放大生产方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：

提供一种2-苯二(甲)酰亚氨基乙烷磺酰氯的合成方法，其合成路线如下：

具体的反应步骤如下：

(1)以邻苯二甲酸酐和乙醇胺为原料，在适当的温度和溶剂中，制备得到N-(2-羟基乙基)邻苯二甲酰亚胺；

(2)将步骤(1)中合成的N-(2-羟基乙基)邻苯二甲酰亚胺，在适当的温度和溶剂条件下，和硫脲反应得到异硫脲化合物；

(3)将步骤(1)中合成的异硫脲化合物，在适当的氯化试剂、温度和溶剂条件下，反应得到2-苯二(甲)酰亚氨基乙烷磺酰氯。

在本发明一个较佳实施例中，在步骤(1)中，邻苯二甲酸酐与乙醇胺的摩尔质量比为1：1～1.2。

在本发明一个较佳实施例中，步骤(1)中的温度范围在80～150℃。

在本发明一个较佳实施例中，步骤(1)中所采用的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、四氢萘、硝基苯、1,4-二氧六环、二乙二醇二甲醚中的一种或多种的混合物。

在本发明一个较佳实施例中，在步骤(2)中，N-(2-羟基乙基)邻苯二甲酰亚胺与硫脲的摩尔质量比为1：1.1～1.5。

在本发明一个较佳实施例中，步骤(2)中的反应温度范围为80～120℃。