[发明专利]一种盐酸伊立替康和盐酸阿霉素共载脂质体及其制备方法

权利要求书

1. 一种盐酸伊立替康和盐酸阿霉素共载脂质体，其特征在于，包括以下组分：盐酸伊立替康、盐酸阿霉素、磷脂、胆固醇、蔗糖八硫酸酯三乙胺盐和缓冲剂，磷脂与胆固醇重量比为2-9: 1，盐酸伊立替康、盐酸阿霉素、磷脂的重量比例为：0.1-0.4: 0.1-0.4: 1，所述的缓冲剂为4-羟乙基哌嗪-乙基磺酸盐/氯化钠，所述的缓冲剂pH为5.0-7.0，所述盐酸伊立替康和盐酸阿霉素共载脂质体的制备中，采用次序载药的方式，先将盐酸伊立替康溶液加入到空白脂质体中，然后加入盐酸阿霉素溶液。

2. 根据权利要求1所述的盐酸伊立替康和盐酸阿霉素共载脂质体，其特征在于，磷脂与胆固醇重量比为2-5: 1。

3.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康和盐酸阿霉素共载脂质体，其特征在于，所述的磷脂为天然磷脂和合成磷脂中的一种或多种；所述的天然磷脂为蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂中的一种或多种；所述的合成磷脂为负电性磷脂、中性磷脂、聚乙二醇修饰磷脂中的一种或多种。

4.根据权利要求3所述的盐酸伊立替康和盐酸阿霉素共载脂质体，其特征在于，所述的合成磷脂为二硬脂酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油酯、磷脂酰乙醇胺、甲氧基PEG₂₀₀₀-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺中的一种或多种。

5.根据权利要求3所述的盐酸伊立替康和盐酸阿霉素共载脂质体，其特征在于，所述的合成磷脂为二硬脂酰磷脂酰胆碱与甲氧基PEG₂₀₀₀-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的组合。

6. 根据权利要求4或5所述的盐酸伊立替康和盐酸阿霉素共载脂质体，其特征在于，二硬脂酰磷脂酰胆碱与甲氧基PEG₂₀₀₀-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺重量比为：3: 0.01-1。

7. 根据权利要求4或5所述的盐酸伊立替康和盐酸阿霉素共载脂质体，其特征在于，二硬脂酰磷脂酰胆碱与甲氧基PEG₂₀₀₀-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺重量比为：3: 0.05-0.1。

8. 根据权利要求1所述的盐酸伊立替康和盐酸阿霉素共载脂质体，其特征在于，所述的蔗糖八硫酸酯三乙胺盐浓度为0.2-0.7 M，其中摩尔浓度按取代的胺计算。

9. 根据权利要求1所述的盐酸伊立替康和盐酸阿霉素共载脂质体，其特征在于，4-羟乙基哌嗪-乙基磺酸盐的浓度为：15-30 mM，氯化钠的浓度为：100-250 mM。

10.根据权利要求1所述的盐酸伊立替康和盐酸阿霉素共载脂质体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）制备空白脂质体初品：

通过薄膜分散、乙醇注入或微混合方法制备空白脂质体初品：

2）制备梯度空白脂质体：

将空白脂质体初品通过挤出设备或均质机降低并均匀粒度，得到平均粒度为50-150nm的脂质体；然后利用透析、柱层析或者超滤手段，将脂质体外水相中的蔗糖八硫酸酯三乙胺盐置换成pH为5.0-7.0的缓冲剂，建立跨膜动力梯度，形成空白脂质体；

3）载药：

将盐酸伊立替康和盐酸阿霉素分别配制成一定浓度的溶液，采用次序载药的方式，先将盐酸伊立替康溶液加入到空白脂质体中，50-70℃水浴孵育30-60 min，然后加入盐酸阿霉素溶液，50-70℃水浴孵育30-60 min，冰水浴冷却，得到伊立替康和阿霉素共载脂质体。