[发明专利]一种模拟白细胞的普朗尼克-脂质纳米杂合递药载体及其应用

说明书

本发明属生物医药领域，涉及肿瘤靶向性的仿生化杂合纳米递药载体，具体涉及一种模拟白细胞的仿生化杂合普朗尼克‑脂质双层膜作为化疗药物的递药载体，可用于靶向治疗转移性乳腺癌并抑制其向远端器官转移。经体内外实验结果表明，该递药载体能稳定的包载化疗药物，同时保留膜蛋白的生物功能及结构，有效黏附炎症内皮细胞，显著地抑制转移性乳腺癌细胞模型的侵袭和迁移能力，并且下调基质金属蛋白酶‑9的表达，靶向蓄积在肿瘤部位，延长体内循环时间，降低化疗药物毒性，具有良好的肿瘤靶向杀伤作用，避免肿瘤细胞的远端逃逸，从而抑制转移灶的形成。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及肿瘤靶向性的仿生化杂合纳米递药载体，具体涉及一种模拟白细胞的普朗尼克-脂质纳米杂合递药载体及其应用，该递药载体用于递送化疗药物并发挥普朗尼克与仿生化膜的生物学功能，在转移性乳腺癌的综合治疗方面具有其潜在的应用价值。

背景技术

现有技术公开了乳腺癌已成为目前危害女性健康发病率最高的恶性肿瘤，并成为我国女性第六位恶性肿瘤死亡原因。乳腺癌目前的治疗面临着化疗药物带来的严重毒性、肿瘤细胞自身的耐药性以及乳腺癌细胞高度的浸润转移能力等一系列问题，这对递药系统的设计提出了挑战。

业内知悉，构建递药系统的目的之一是实现载体和药物在肿瘤部位的靶向蓄积。研究显示，肿瘤微环境是影响肿瘤进行生长转移的重要生存环境，其特点之一是免疫细胞的浸润。免疫细胞包括白细胞和T细胞，在肿瘤细胞及内皮细胞等分泌的趋化因子的刺激下，沿着趋化因子浓度梯度定向蓄积到肿瘤组织部位；肿瘤部位的炎症内皮细胞和肿瘤细胞相应地上调了粘附因子如ICAM-1的表达，粘附因子与免疫细胞膜上的受体如LFA-1特异性结合，使得免疫细胞可以跨越内皮细胞进入肿瘤细微环境，并与粘附因子上调的肿瘤细胞在配体-受体的介导下相互作用；基于此，研究人员关注设计类似免疫细胞的载体，利用其对肿瘤细胞的定向粘附性实现递药载体在肿瘤部位的蓄积。

有研究对纳米粒进行红细胞膜包衣或中性粒膜包衣，延长纳米粒在体内的循环时间，通过肿瘤的高通透性和滞留效应(EPR效应)增加纳米粒在肿瘤部位的蓄积几率；或利用细胞膜上的配体作为制剂靶头，实现纳米粒靶向递送到肿瘤部位；另有研究将免疫细胞的膜蛋白和无机材料或磷脂材料相互结合，构成类白细胞的载体，并通过实验验证了仿生化载体在耳朵炎症部位血管的蓄积；以细胞膜为基础的仿生递药载体的设计为肿瘤递药开辟了新思路。

研究人员关注到，微环境也是影响肿瘤细胞转移的重要因素，例如，浸润的巨噬细胞和中性粒细胞是基质金属蛋白酶家族MMPs的主要来源；MMPs几乎能降解细胞外基质(ECM)中的各种蛋白成分,破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障，并影响组织的重塑，促进乳腺癌的浸润、转移和血管生成，在肿瘤侵袭转移中起关键性作用，因此，减少微环境中MMPs的量能够抑制肿瘤的转移。

此外，在针对抗肿瘤转移的机制研究中，有研究发现普朗尼克材料中的P85 和P123能有效降低乳腺癌细胞系中MMP-9的表达；普朗尼克作为两亲性的大分子生物材料，具有优秀的自组装功能和良好的生物相容性，常以胶束形式作为载体的递送化疗药物，但有报道发现胶束在进入体内后的完整性不佳，80％的胶束在进入体内后解聚，降低了药物的靶向递送效率。

基于现有技术的基础及研究背景，本申请的发明人拟提供提一种模拟白细胞的普朗尼克-脂质纳米杂合递药载体，将天然来源的白细胞膜蛋白整合到人工构建的普朗尼克-脂质杂合膜中。该种仿生化的杂合递药平台能有效地保留白细胞膜蛋白的功能，发挥其与肿瘤细胞粘附因子特异性结合的特点，实现化疗药物靶向递送到肿瘤部位；另外杂合膜中普朗尼克P123发挥MMP-9下调功能，在肿瘤部位高效保护基底膜免受MMP-9的降解作用，避免肿瘤细胞从原位逃逸到远端器官形成转移灶，从而实现对乳腺癌的转移抑制治疗作用。

发明内容