[发明专利]LCZ696中间体非对映异构体的分离纯化方法

说明书

一种LCZ696中间体非对映异构体的分离纯化方法，具有以下步骤：1)将任意混合比的非对映异构体(Ⅰ‑a)、(Ⅰ‑b)的混合物，置于有机溶剂中至溶解完全，降温至0‑10℃重结晶，至晶体稳定，过滤，取滤饼，经烘干得到产品混合物；2)取滤液，减压除去溶剂，溶质经烘干得到杂质混合物。本发明分离纯化方法，可高效、方便的分离纯化非对映异构体(Ⅰ‑a)、(Ⅰ‑b)，得到的产品混合物中(Ⅰ‑a)的纯度高达95％，可直接用于制备高纯度的沙库巴曲中间体，最终合成LCZ696，保证产品质量。

技术领域

本发明涉及制药领域，特别涉及一种LCZ696中间体非对映异构体的分离纯化方法。

背景技术

LCZ696是诺华公司开发的一种血管紧张素II受体与脑啡肽酶的双重抑制剂，由缬沙坦(Valsartan)和沙库巴曲(Sacubitril)通过钠离子连接而成的复合物，其结构式如下：

专利US5217996公开了沙库巴曲(Sacubitril)的制备方法。利用(R,E)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊-2-烯酸乙酯(2)在钯碳存在条件下氢化时不具有选择性，生成的(4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基-2-戊酸乙酯(3)是非对映异构体(2R,4S)∶(2S,4S)比率为80∶20的混合物。

专利CNN101516831先将(R,E)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊-2-烯酸乙酯(2)用LiOH水解成(R,E)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊-2-烯酸(1)，然后在过渡金属催化剂和手性配体存在下与氢反应，可得到非对映异构体式(I-a)∶式(I-b)比率高至90∶10甚至99.9∶0.1的(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸(I-a)，再以(I-a)为原料制备Sacubitril。

生成的非对映异构体杂质式(I-b)在制备Sacubitril过程中，将衍生为相关的异构体杂质残留于终产品中，导致产品的杂质超标。因此，如何高效、低成本的分离纯化非对映异构体式(I-a)与式(I-b)，对LCZ696的质量具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种LCZ696中间体非对映异构体的分离纯化方法，可高效、方便的分离纯化(4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基-2-戊酸乙酯的非对映异构体(Ⅰ-a)、(Ⅰ-b)，得到的产品混合物中(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸(Ⅰ-a)的纯度高达95％，可直接用于制备高纯度的沙库巴曲中间体，最终合成LCZ696，保证产品质量。

本发明的技术方案是：一种LCZ696中间体非对映异构体的分离纯化方法，具有以下步骤：

1)将任意混合比的(4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基-2-戊酸乙酯非对映异构体(Ⅰ-a)、(Ⅰ-b)的混合物，置于有机溶剂中至溶解完全，降温至0-10℃重结晶，至晶体稳定，过滤，取滤饼，经烘干得到产品混合物，其中，(Ⅰ-a)、(Ⅰ-b)结构式如下：

2)取滤液，减压除去溶剂，溶质经烘干得到杂质混合物。

进一步的，步骤1)所述有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、乙醇、二甲亚砜、醋酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺、异丙醇、正庚烷、异丙醚、环已烷中的任一种或几种混合。

优选的，步骤1)所述有机溶剂为四氢呋喃和正庚烷的混合物，四氢呋喃与正庚烷的体积比为1：8-10。