[发明专利]一种含有枸橼酸莫沙必利的组合物及其制备方法

说明书

本发明提供一种新颖的枸橼酸莫沙必利组合物，采用经特殊优化的流化床制粒工艺制备而成，具有较好的含量均匀度，且可以长期保持成品的溶出不下降，有关物质不升高，使枸橼酸莫沙必利组合物长期放置后的药品有效性和安全性更有保障。

技术领域

该发明涉及药物制剂领域，具体为一种含有枸橼酸莫沙必利的组合物及其制备方法。

背景技术

枸橼酸莫沙必利是一种选择性5-羟色胺4(5-HT₄)受体激动剂，通过兴奋胃肠道胆碱能中间神经元及肌间神经丛的5-HT₄受体促进乙酰胆碱释放，从而增强上消化道运动，为日本制药株式会社开发的第三代促胃动力药。临床主要用于功能性消化不良伴有胃灼热、嗳气、恶心、呕吐、早饱、上腹胀等消化道症状患者。化学名为(±)-4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-{4-(4-氟苄基)-2-吗啡基]甲基}甲苯酰胺枸橼酸盐二水合物，分子式为C₂₁H₂₅ClFN₃O₃·C₆H₈O₇·2H₂O，分子量为650.05，结构式如下：

枸橼酸莫沙必利为BCSⅡ类药物，其在水中溶解度极低，对于此类药物的固体制剂而言，药物成分从制剂中溶出的速率通常是影响药物生物利用的限速步骤。现行国家标准中明确规定枸橼酸莫沙必利的片剂在0.1mol/L的盐酸溶液(模拟胃液)中，30min时溶出度不得低于75％，从而保证药物在患者胃部得到有效的释放与吸收。然而，对于某些胃酸缺乏的患者而言，枸橼酸莫沙必利制剂在胃部的溶出可能会大大降低，导致其体内生物利用度下降，不能达到有效的治疗目的。同时，由于枸橼酸莫沙必利属于热敏感的化合物，工业生产的枸橼酸莫沙必利制剂在长期运输、储存过程中，若接触到湿热环境还存在很严重的稳定性问题，引起有关物质增加，从而带来安全隐患，不利于临床应用，因此对于其制剂组合物中有关物质的控制也是本领域中需要不断克服的难题。另外，枸橼酸莫沙必利在临床治疗上常用的制剂规格为5mg，如原研公司日本住友制药生产的“加斯清”，所以活性成分往往在制剂中的占比较低，极易产生含量均匀度不合格的问题，从而导致临床应用时疗效不稳定，因此满足含量均匀度的要求对保证枸橼酸莫沙必利制剂的疗效稳定也非常重要。

发明内容

为解决现有技术中仍然存在的一些关键问题，本发明的目的之一是提供了一种新颖的含有枸橼酸莫沙必利的组合物，具有较好的含量均匀度，且可以长期保持成品的溶出不下降，有关物质不升高，使枸橼酸莫沙必利组合物长期放置后的药品有效性和安全性更有保障。

本发明提供一种含有枸橼酸莫沙必利的组合物，其含有枸橼酸莫沙必利、甘露醇、羟丙甲纤维素(HPMC)，采用流化床制粒工艺制备而成。

根据上述含有枸橼酸莫沙必利的组合物，其中流化床制粒工艺的步骤包括：

(1)将羟丙甲纤维素配制成羟丙甲纤维素溶液，加入枸橼酸莫沙必利，分散溶解，作为粘合剂溶液；

(2)将上述粘合剂喷洒于甘露醇上进行制粒。

具体地，前述步骤(1)中羟丙甲纤维素溶液配制时以乙醇水溶液为溶剂；

所述乙醇水溶液的体积比浓度为20-60％(v/v)，优选乙醇水溶液的体积比浓度为30-40％(v/v)，更优选乙醇水溶液的体积比浓度为40％(v/v)；

所述羟丙甲纤维素溶液的质量/体积比浓度为2-10％(w/v)，优选羟丙甲纤维素溶液的质量/体积比浓度为3-5％(w/v)，更优选羟丙甲纤维素溶液的质量/体积比浓度为3％(w/v)。

根据上述含有枸橼酸莫沙必利的组合物，其中组合物的组分进一步含有药学上可接受的其它辅料。